RNA疗法是一种使用基于RNA分子来治疗或预防疾病的新疗法。随着2020年第一个mRNA新冠病毒疫苗获得美国食品药品管理局（FDA）紧急使用授权，RNA药物成为研发新热点。纯化和细胞传递方面的进步使mRNA疗法得以广泛应用。与传统药物相比，RNA疗法具有成本效益高、易生产等优势。目前主要的RNA疗法包括：反义寡核苷酸、小干扰RNA（siRNA）、mRNA以及核酸适配体。

应用于肿瘤治疗

随着科学家对以寡核苷酸或siRNA为基础的靶向非编码RNA展现出越来越多的兴趣，RNA疗法在癌症领域的探索再度兴起。非编码RNA的优势在于其具有肿瘤特异性，即只在肿瘤细胞中具有活性。

Sirnaomics公司研发的Cotsiranib (STP 705)是一种抑制TGF-Beta1和COX-2基因表达的双重靶点siRNA治疗方法，用于非黑色素瘤皮肤癌，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌的治疗以及肝癌治疗。2022年2月，Sirnaomics公布了Cotsiranib治疗皮肤基底细胞癌Ⅱ期临床试验的中期数据。数据显示，剂量范围在30~90微克之间的患者，其剂量反应实现了完全应答，且无明显的皮肤不良反应。

研发人员也在积极探索将mRNA疫苗技术应用于癌症的治疗干预，并设计为肿瘤相关抗原的表达，用于诱导细胞介导的免疫反应，以摧毁癌细胞。目前有两种mRNA肿瘤疫苗正处于Ⅱ期临床试验阶段。

默克和Moderna合作研发的mRNA 4157是一种基于mRNA的个性化肿瘤疫苗，通过引导患者的细胞表达选定的新表位，刺激免疫系统更好地识别并消灭癌细胞。该疫苗正处于Ⅱ期临床试验阶段，验证与帕博利珠单抗联合用于治疗高风险的黑色素瘤患者，预计将于2023年12月完成。

基因泰克和BioNTech研发的基于mRNA的个体化癌症疫苗Autogene cevumeran（RG 6180，BNT122）编码了20个来自患者的特异性肿瘤新抗原，以诱导针对肿瘤的强大免疫反应。该疫苗正作为一线治疗药物与帕博利珠单抗联合使用，对未经治疗的晚期黑色素瘤患者进行Ⅱ期临床试验。同时，对将其作为替代二期（高风险）或三期手术切除结直肠癌治疗模式的Ⅱ期临床试验也正在进行中。

应用于传染性疾病预防

辉瑞和BioNTech、Moderna公司的新冠病毒疫苗是最早进入市场的两种mRNA疫苗。

2020年12月11日，美国FDA授权辉瑞和BioNTech共同研发的mRNA新冠病毒疫苗Tozinameran（Comirnaty；BNT162b2）在美国紧急使用，用于预防16岁及以上人群的新冠病毒感染。Tozi namer an采用LNP递送技术，由编码SARS-CoV-2的突变针刺蛋白的核苷修饰的mRNA组成，于2021年8月23日被FDA正式批准用于预防16岁及以上人群的新冠病毒感染。该疫苗随后在全球一百多个国家获得紧急使用授权或批准上市。

Moderna公司的 Elasomeran(Spikevax；mRNA1273）是一种由脂质纳米粒子包裹的RNA链组成的mRNA疫苗，编码一种预融合稳定形势的刺突SARS-CoV-2蛋白，已在美国、英国、欧盟、澳大利亚等国家和地区获批用于预防18岁及以上人群的新冠病毒感染。

应用于心血管代谢性疾病治疗

在过去十年中，研究人员已发现，部分RNA有助于调控心血管疾病，抑制胆固醇的形成、胆固醇斑块的堆积和心脏病发作后导致的细胞死亡。RNA疗法作为一种治疗心血管代谢性疾病的方法正迅速崛起。

Alnylam公司研发的Patisiran（Onpattro）是一种针对转甲状腺素（TTR）的RNAi疗法，利用了Arbutus专有的脂质纳米粒子技术。Patisir an是第一个获得美国FDA批准的RNAi疗法，于2018年上市，用于治疗遗传性转甲状腺素介导的（hATTR）淀粉样变性引起的多发性神经病。Patisiran旨在通过抑制TTR蛋白的合成来使TTR mRNA沉默，并防止TTR淀粉样蛋白在组织中进一步积累。该产品也已在加拿大、欧盟和巴西获批。

应用于眼科疾病治疗

眼科疾病领域是RNA疗法的另一个发展领域，基因沉默疗法在该领域中显示出良好表现。

ProQR公司研发的Ultevursen (QR 421a)是一种基于RNA的寡核苷酸药物，旨在治疗USH2A基因13号外显子突变引起的Usher综合征Ⅱ型和非综合征性视网膜色素变性。Ultevursen与突变的USH2A RNA结合，并通过外显子跳转方法将13号外显子从RNA中排除，使视网膜细胞能够产生一种略微缩短但功能正常、且对视觉至关重要的usher in蛋白的表达。目前，针对这些适应症的Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行中。

此外，还有两个项目的Ⅱ期临床试验也在进行中。Ionis公司研发的IONIS-FB-LRx是一种使用Ionis LICA技术设计的反义药物，旨在减少补体先天免疫系统中的关键蛋白补体因子B的产生。Ribomic公司研发的RBM007是一种基于寡核苷酸的抗FGF2（成纤维细胞生长因子2）适体，能够同时抑制血管生成及视网膜中的瘢痕形成。

综上，RNA疗法已成为治疗多种疾病的有效方式，为靶向致病基因表达模式提供了更多选择，具有可高效生产、可提供长期疗效、可降低基因毒性风险的特点。技术创新有助于扩大RNA疗法的应用范围，推进mRNA等复杂核酸模板的使用，造福更多患者。 （艾昆纬供稿）

(责任编辑：陆悦)