技术追踪是企业，尤其是国内企业做好新药研发的基础。实际上，针对同行业竞争者或领先者的技术追踪，细分药物和药理领域的科研动态、专利撰写的新模式等同样是值得关注的方面

除了化合物本身，化合物合成方法、晶型、适应症、药物质量和制剂等关键的技术节点均应配合药物研发和临床研究进行合理且具有前瞻性的专利布局

在专利布局费用远低于药物上市研究与审批成本的前提下，提前进行海外专利布局是谋求潜在市场长期收益与法律保护的高性价比之选

药物的专利布局通常围绕化合物、合成工艺、晶型、适应症和制剂等展开，具有比较明晰的发展脉络。这种规律实际上与药物的临床研究密切关联，临床研究与专利布局协同推进，在化学药物研发与市场化过程中起着至关重要的作用。

我国先于日本批准艾拉莫德用于治疗类风湿关节炎（RA）。作为国内原研和世界首发企业，先声药业在艾拉莫德的研发上市过程中从跟随模仿到自主创新，再到领先上市，充分利用平行竞争对手富山化学的专利漏洞，进行契合国内药品注册政策和技术发展规律的专利布局，初步赢得了艾拉莫德（艾得辛）上市先机。

敏锐捕获前期科学研究动态

艾拉莫德是一类新型的改善病情抗风湿药（DMARDs），临床上用于治疗RA。实验研究表明，艾拉莫德能够有效抑制炎症因子的分泌和免疫应答，以及基质金属蛋白酶（MMPs）的表达和滑膜成纤维细胞增殖，同时具有抑制滑膜炎症反应、减少骨破坏的作用，针对RA的治疗体现出显著的有效性和较好的安全性。

艾拉莫德化合物由富山化学首次发现并于1988年申请专利。经过早期探索，富山化学和卫材制药明确了研发艾拉莫德的主攻方向——RA，并于1992年在Ⅱ期临床试验前的试点试验中首次对艾拉莫德针对RA的治疗效果进行评估，4年的临床前研究（未包括申请化合物专利之前的研究）中规中矩，未出现重大波折。

先声药业的合作伙伴天津药物研究院，自1999年针对艾拉莫德立项至2003年申请制剂专利，同样花了4年时间进行临床前研究。考虑到富山化学已于2002年完成艾拉莫德第一阶段的Ⅲ期临床试验，推测天津药物研究院对日本同行的研究进行了深入追踪。实际上，天津药物研究院的制剂专利中将艾拉莫德原料药带水研磨的湿式造料方式的片剂生产工艺与富山化学专利中的湿式造料方式具有一定的技术关联性，但富山化学的片剂工艺与化合物及其合成工艺等一系列核心专利均未进入中国。可以看出，在临床前研究阶段，富山化学具有巨大的先发优势，但先声药业及其合作者敏锐捕获到艾拉莫德潜在的技术与市场价值，并针对关联技术积极进行专利布局，这为艾拉莫德最终在我国顺利上市奠定了基础。

临床阶段抓住技术契机加速药物上市

在临床研究阶段，富山化学的新药研发出现重大延误，在首次申请新药6年后的2009年临时撤回申请。分析研究历程和RA治疗方案变化可对其中原因有所了解。

第一，第一阶段Ⅲ期临床试验中使用的阳性对照药为柳氮磺胺吡啶，这使得相较于柳氮磺胺吡啶非更优的治疗效果且仅用作备选药物之一的艾拉莫德显得吸引力不足。第二，在艾拉莫德研发过程中，另一种常见的、被美国食品药品管理局（FDA）于1988年批准用于RA治疗的改善病情抗风湿药——甲氨蝶呤日益成为主流，其与英利昔单抗、阿达木单抗、柳氮磺胺吡啶和来氟米特等其他药物的合用被广泛关注并开展大量研究。种种迹象表明，甲氨蝶呤已成为治疗RA的主力药物。而日本于1999年才批准甲氨蝶呤用于治疗RA，富山化学因此丧失了在第一阶段Ⅲ期临床试验（1998年至2002年）中将艾拉莫德与甲氨蝶呤进行关联研究的机会，最终不得不通过与甲氨蝶呤合用的方式进行补充临床试验。除了研发周期延长，在临床研究阶段申请的专利中，富山化学未在中国进行有效的专利布局，包括首次明确涉及治疗RA的制药用途专利、制剂专利、化合物合成方法专利、晶型专利，以及涉及与甲氨蝶呤合用的专利均未进入中国或者授权前景不明朗。

富山化学在临床研究上的重大调整及在专利布局方面的局限性为先声药业提供了充足空间。先声药业及时把握契机，2008年，在与天津药物研究院合作后的4年时间内完成了Ⅲ期临床试验。值得一提的是，在Ⅲ期临床研究过程中，与富山化学不同的是，先声药业以治疗RA“锚定药”甲氨蝶呤作为阳性对照药，证实了艾拉莫德治疗RA的有效性不劣于甲氨蝶呤，且副作用的发生率和严重性在整体上低于甲氨蝶呤。基于上述研究结果，原国家食品药品监督管理局于2011年8月批准艾拉莫德片上市；而艾拉莫德在日本的上市时间是2012年。

至此，先声药业从追随者转变为平行竞争者，并在专利布局方面具有独到之处。该企业布局的晶型专利和杂质专利均获授权，这两项专利为临床研究和工业化生产奠定了坚实基础。

上市后研发深挖市场潜力

与其他治疗RA的改善病情抗风湿药一样，艾拉莫德的副作用或者长期用药安全性也是研发企业不得不面对的问题。

富山化学将减少艾拉莫德副作用和提高长期用药安全性寄希望于药物合用和特殊的给药方式；而先声药业在药物合用和缓释制剂上持续发力。与此同时，在富山化学和卫材制药及其合作者的努力下，艾拉莫德被列入2014年版日本类风湿关节炎诊疗指南；先声药业则于2013年确证了艾拉莫德治疗RA的作用特征，并于2016年顺利完成Ⅳ期临床试验。

略有遗憾的是，先声药业似乎并无向海外布局的意图，而富山化学自药物研发早期就在美国、欧洲和南非开展临床试验，并于2015年向土耳其和北非拓展，从未放弃针对海外的市场行为。

总体来看，先声药业研发艾拉莫德过程中，由于中国专利制度变化、甲氨蝶呤获批上市等原因，取得领先地位存在一定的运气成分与时代印记。但考虑到新药研发风险与机遇并存的特点，先声药业针对艾拉莫德的研发和专利布局仍有许多值得国内企业借鉴和思考的地方。

一方面，技术追踪是企业做好新药研发的基础。实际上，针对同行业竞争者或领先者的技术追踪，细分药物和药理领域的科研动态、专利撰写的新模式等同样是值得关注的方面。例如，先声药业及时关注到艾拉莫德临床研究进程中甲氨蝶呤成为“锚定药”的技术变化，以及采用药物杂质限定的方式对药物化合物原料进行保护等。

另一方面，除了化合物本身，化合物合成方法、晶型、适应症、药物质量和制剂等关键的技术节点均应配合药物研发和临床研究进行合理且具有前瞻性的专利布局，尤其是在国外竞争者尚未关注到国内的时候，应及时占位补空，完善专利布局从而占据技术先机。

此外，在专利布局费用远低于药物上市研究与审批成本的前提下，提前进行海外专利布局是谋求潜在市场长期收益与法律保护的高性价比之选。建议国内企业在竞争日益激烈的新药研发领域及时把握机遇，努力在国内市场站稳脚跟，甚至进入海外市场。

（作者单位：国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心）

(责任编辑：刘思慧)