PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9）抑制剂的赛道上，竞争越来越激烈。

8月16日，国家药监局官网显示，信达生物申报的托莱西单抗注射液获批上市，成为首个获批的本土自主研发的PCSK9抑制剂，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。

其他几家本土企业自主研发的PCSK9单抗药物，如康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗，也均处于申报上市阶段，有望于今年获批。

临床优势明显 市场潜力巨大

心血管疾病是全世界范围内引起死亡的重要原因，而降脂治疗是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 防治的基石。大量临床研究表明，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可降低心血管疾病风险。PCSK9是一种主要由肝脏合成分泌的前蛋白转化酶，其基因位于人类1 号染色体短臂上，于2003年被证实与人体内胆固醇含量密切相关。

目前，全球获批上市的PCSK9抑制剂仅有4款，均用于治疗高胆固醇血症，分别是依洛尤单抗（Evolocumab）、阿利西尤单抗（Alirocumab）、英克司兰纳（Inclisiran）和托莱西单抗，均已在我国上市。

在疗效方面，PCSK9抑制剂与他汀类药物联合使用，可更为显著地降低LDL-C，具有高效、不良反应少的特点。在我国LDL-C升高的超高危ASCVD患者中，接受降脂治疗的比例非常低，仅为14.5%，相关药物存在广阔的市场空间。

目前治疗ASCVD的国际主流方案是使用他汀类药物作为基石疗法，但亚洲人群对高剂量的他汀类药物耐受性较差，因此依折麦布、PCSK9等药物通常被推荐作为他汀类药物治疗的补充，提升降血脂效果，以达到临床目标。

作为一种突破性的治疗方法，PCSK9抑制剂市场预计在未来几年将持续增长。相关预测显示，2023年我国PCSK9抑制剂市场将增长至1.495亿美元，2019—2023年的年复合增长率为139.7%；到2030年将进一步增至13亿美元，2023—2030年的年复合增长率为36.9%（详见图）。

研发分类及重点药物介绍

PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9对LDL-R（低密度脂蛋白受体）的降解，降低循环LDL-C水平。根据作用机制不同，可分为四类：一是反义寡核苷酸或小干扰RNA（siRNA），通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成；二是单克隆抗体或模拟抗体蛋白物，直接抑制PCSK9蛋白与LDL-R结合；三是作用于PCSK9蛋白催化部位的肽类，这类肽可与PCSK9蛋白的催化部位结合使其发生变构，进而影响到PCSK9 蛋白与LDL-R结合；四是小分子抑制剂，PCSK9蛋白与LDL-R 的结合界面相对较大，小分子接触面积有限，因此该类药物的研发具有一定挑战。

一、单抗药物

通过特异性靶向结合PCSK9，抑制PCSK9的循环，单克隆抗体可以阻断PCSK9与LDL-R 之间的结合，降低血浆LDL-C 水平。总体而言，PCSK9 单抗单独或与他汀类药物联合使用是一种理想的降脂药物，具有高效、不良反应少的特点。

依洛尤单抗（Evolocumab） 是由安进（Amgen）公司研发的一种全人源IgG2单克隆抗体，靶向PCSK9蛋白，从而阻断其与LDL-R的结合，用于辅助治疗原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常，以及联合其他降脂疗法治疗成人和青少年纯合子家族性高胆固醇血症。Evolocumab于2015年7月获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，2015年8月获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，2016年1月获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，2018年7月在我国获批上市。

阿利西尤单抗 是由赛诺菲和再生元联合研发的一款针对PCSK9的单克隆抗体。该药是美国首个获批的PCSK9抑制剂，于2015年7月获美国FDA批准，2015年9月在欧盟获批上市，2019年12月在我国获批上市。2021年4月，美国FDA批准阿利西尤单抗用于家族性高胆固醇血症（HoFH）成人患者的新适应证上市申请（sBLA），此前获批的适应证为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和ASCVD的预防。

托莱西单抗 是信达生物自主研发的一款IgG1全人源单克隆抗体，通过抑制PCSK9，阻断血浆PCSK9与LDL-R的结合，进而阻止LDL-R的内吞和降解，增加细胞表面LDL-R表达水平和数量，增加LDL-R对LDL-C的重摄取，降低循环LDL-C水平，最终达到降低血脂的目的。

昂戈瑞西单抗 昂戈瑞西单抗（JS002）是君实生物自主研发的注射用重组人源化抗PCSK9单克隆抗体。今年4月，国家药监局药品审评中心（CDE）受理昂戈瑞西单抗两项适应证的上市申请：原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。此外，本品在HeFH患者中的Ⅲ期临床研究已完成入组。

今年7月，君实宣布与植恩生物签署合作协议，双方将在国内市场对昂戈瑞西单抗进行商业化合作。

瑞卡西单抗 瑞卡西单抗（SHR1209）是恒瑞医药自主研发的抗 PCSK9 的人源化单克隆抗体，通过与循环中的PCSK9 结合，增加肝细胞表面 LDL-R 的表达，促进 LDL-C 清除，从而达到降低血清LDL-C 水平的目的。截至目前，恒瑞医药在瑞卡西单抗相关项目累计已投入约 2.47亿元研发费用。

今年6月，CDE受理注射用瑞卡西单抗的上市申请，拟定适应证为高胆固醇血症。该上市申请主要基于三项Ⅲ期临床研究（SHR-1209-301/302/303），结果显示研究主要终点均达到方案预设的优效标准，且实现了具有临床意义的改善。

伊努西单抗 是康方生物与东瑞制药的合资公司康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有ASCVD的高胆固醇血症患者。今年6月，伊努西单抗注射液的上市许可申请获CDE受理，适应证为原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及HeFH。

二、核酸药物

ASO（反义寡核苷酸）、siRNA，以及CRISPR/Cas9基因编辑疗法均可归属于此类别，其中ASO在PCSK9抑制剂中较为常见，其设计主要基于碱基互补配对原则，精确靶向PCSK9 的mRNA，封闭其基因表达，从而抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9 蛋白合成。相较于靶向PCSK9的单抗药物，核酸药物有望改善因频繁注射导致依从性差的问题。

英克司兰纳（Inclisiran） 由诺华研发，是一种长效的、通过RNA干扰（RNAi）方式抑制PCSK9合成的治疗药物，患者一年只需要皮下注射2次。该药物于2020年12月在欧盟获批上市，2021年12月在美国获批上市。

作为首款靶向PCSK9的siRNA药物，Inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统，首先和n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，从而进入肝细胞内；进入肝细胞后，与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。

今年8月，Inclisiran在我国获批上市。

AZD8233 AZD8233（ION449）由阿斯利康和Ionis合作研发，是一款使用Ionis配体共轭反义（LICA）技术平台研发的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过减少肝脏PCSK9的生成，降低血浆LDL-C 水平，从而降低心血管疾病的风险。

2022年4月，阿斯利康发布了其皮下注射AZD8233治疗高胆固醇血症的Ⅱb期临床试验数据。结果显示，每月注射一次AZD8233，将患者的PCSK9水平降低了89%，LDL-C水平降低了73%，达到该试验主要终点。

三、肽类和小分子药物

Enlicitide Enlicitide（MK-0616）是默沙东研发的一种分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，具有同时扰乱LDL-R和PCSK9蛋白结合的能力。然而，随着分子量的增大，候选药物穿越细胞膜的能力也随之下降。为了克服这个缺陷，研发人员使用了渗透增强剂的脂质分子（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或癸酸钠），帮助化合物从肠道进入血液循环，抑制PCSK9与LDL-R结合，从而让更多的LDL-R可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C来降解，进而降低血液中LDL-C水平。

DC371739  由上海药物研究所和嘉越医药合作研发，是一款小分子抑制剂，通过直接与HNF-1α 结合来组织 PCSK9和ANGPTL3的转录，从而发挥降血脂作用。

2022年4月，上海药物研究所柳红团队和黄河团队合作，在Cell Metabolism期刊发表了研究论文。临床前研究结果显示，DC371739在多种动物模型中能够同时显著降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并且在Ⅰ期临床试验中显示出初步阳性效果和良好的耐受性。（凯莱英供稿）

(责任编辑：陆悦)