本报讯  记者白毅报道  近20年来，微生物药物的研发难度加大，研发效率较低，使得创新微生物药物特别是新型抗生素的研发一度处于低潮。但是，在近日召开的2014年中国药学大会抗生素专业分会场上，中国医学科学院医药生物技术研究所司书毅教授强调，近年来，由于耐药菌的大量出现，微生物基因组学研究、合成生物学的崛起，使得微生物药物的发展即将进入一个新的高潮，微生物药物的研究出现了几个新热点。

　　司书毅谈到，大量耐药菌的出现，尤其是多重及广泛耐药结核杆菌、耐药革兰氏阴性菌造成了抗菌药物治疗的严峻形势，客观上需要更新、更多的抗生素。为此，全球都在加大投入开展新型微生物药物的研发，我国“十二五”科技重大专项“重大新药创制”启动了创新抗耐药革兰氏阴性菌药物及抗耐药结核杆菌药物等3个顶层设计项目。

　　而病原微生物基因组学研究揭示了更多潜在的抗感染药物靶标，已完成测序的微生物达5344种，包括病毒2971种、古菌140种、细菌2189种、真菌43种；正在测序的有11272种，包括病毒179种、古菌116种、细菌10407种以及真菌570种；人类功能基因组学、生物信息学、结构生物学、化学生物学等揭示了更多新型的药物靶标（1500～4000个），这些也为揭示微生物产物更广范围的生物活性和为新型微生物药物的大量研发奠定了良好基础。我国在抗菌、抗结核药物新靶标的发现与确认方面也取得可喜的突破。

　　资源微生物基因组学研究，揭示了微生物具有更大的合成天然产物的潜力，也成为研究的热点之一。一般的放线菌基因组具有20～30个天然产物生物合成基因簇，一般的丝状真菌基因组具有30～50个天然产物生物合成基因簇和复杂调控基因机制以及天然产物结构后修饰酶。“约有90%以上的微生物不能在常规条件下培养。”司书毅介绍，极端环境如海洋等及植物内生菌等特殊生境的微生物和新型次级代谢产物的大量获得，为新型抗生素及微生物药物的发现奠定了物质基础。我国在特殊生境包括海洋微生物的新型次级代谢产物分离与结构鉴别方面取得了可喜的成绩，近年来获得的新微生物产物的数量和发表的相关专业SCI论文均占全球的1/4，为我国的创新微生物药物研发奠定了良好的物质基础。

　　此外，宏基因组学、合成生物学的兴起，使得定向寻找、发现和理性化产生具有类药性的天然产物成为可能。“合成生物学技术使微生物药物的结构优化、新型高活性微生物次级代谢产物的大量获得成为可能，也成为当前研究的热点。”司书毅表示，利用微生物产物生物合成机制中的板块结构，可以重新组合，尤其是可以在不同的微生物之间的合成基因进行合理的重整，最终获得新型微生物产物。

　　此外，司书毅表示，对肠道菌群及维持的微环境开展深入研究，可以揭示更多的药物吸收、代谢、免疫等微生物药物学科的新知识，更丰富了微生物药物研发的内容。

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　　 近年来国际微生物药物主要进展

　　2011年，FDA批准上市的有大环内酯类抗生素多杀菌素（Spinosad），用于治疗头虱感染；大环内酯抗生素非达霉素（Fidaxomicin），用于艰难梭菌感染；抗丙型肝炎病毒药物蛋白酶抑制剂特拉普韦（Telaprevir）和波普瑞韦（Boceprevir）；非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林（Rilpvirne），主要适用于未曾接受过药物治疗的艾滋病患者的合并用药治疗。

　　2012年12月贝达喹啉(Bedaquilines)获FDA批准，成为40多年来第一个具有新颖结构和新作用机制的抗结核新药。贝达喹啉是新型二芳基喹啉类抗结核分枝杆菌药物，通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶质子泵的活性，影响其ATP的合成，发挥抗菌及杀菌作用。临床试验显示，贝达喹啉对人体的安全性和耐受性良好。

　　2013年，强生公司的慢性丙型肝炎治疗药Olysio/Sovriad上市，Olysio是HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，Sovriad属于HCVNS5B RNA聚合酶抑制剂，两者联合用药疗效更好。另外，由Viiv Healthcare公司开发的第一个艾滋病病毒（HIV）-1整合酶抑制剂在美国上市；军事医学科学院毒物药物研究所自主研发的帕拉米韦注射液在我国获批上市。

　　2014年，美国FDA批准奥利万星（Oritavancin）注射剂用于治疗革兰氏阳性菌包括MRSA等耐药阳性菌导致的急性皮肤及皮肤结构感染的成人患者，是首个和第一个单剂量治疗此类感染的方案。

　　此外，尚有一批处于临床研究的微生物药物，如抗生素中有氨基糖苷类西索霉素修饰物ACH-490，用于治疗肺炎及复杂性尿路感染；四环素类抗生素衍生物氨甲环素(Omadacyline，PTK0796)和氟四环素类衍生物(Fluorocycline，TP-434)，用于革兰氏阴性菌感染的治疗。脂肽类抗生素衍生物CB-183、315和CB-182、804，分别用于艰难梭菌相关性腹泻和革兰氏阴性菌感染；脂肽类抗生素Friulimicin B完成了I期临床试验；海洋微生物来源的内酰胺类化合物Salinosporamide A则作为抗肿瘤抗生素进行了多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、实体瘤等的Ⅱ期临床试验。

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