新技术让药物研发展现勃勃生机
由沈阳药科大学上海校友会和国药励展主办的第二届浦江医药论坛近日在上海召开。本届论坛以“发展创新 合作共赢”为主题,来自医药法规、制药企业、科研单位的专家畅谈了医药行业的产业格局和创新药物发展态势。在大会论坛和研发分论坛上,多位专家表示,借助于丰富多样的技术手段,药物研发正在并仍将展现出勃勃生机。
纳米技术——
用于释药系统可减毒增效
“当前,包括缓释和控释制剂在内的新型释药系统研发成为新药研发的重要内容,而基于纳米技术的药物传递系统的研究更成为重中之重。2009年其市场份额超过17亿美元,2012年则超过48亿美元。”沈阳药科大学何仲贵教授说,纳米技术是一种新兴科技,它的基本涵义是在纳米尺寸(10-9~10-7米)范围内直接操作和安排原子、分子创制新物质。现代药学研究将纳米技术应用于制剂制备,以提高稳定性,降低毒副作用和增加疗效。应用纳米技术是现代医药学发展的重要方向之一,其中在抗肿瘤给药系统中的应用尤为显著,可增加细胞摄取,克服耐药性,并减毒增效。
何仲贵详细介绍,抗肿瘤纳米药物主要分为3类。第一类为脂质体。脂质体是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊体,直径为25~1000纳米。脂质体可用于包裹基因和药物,利用脂质可以和细胞膜融合的特点,将药物送入细胞内部,延长了其在体循环内的滞留半衰期。除注射用紫杉醇脂质体等已上市产品外,目前5-氟尿嘧啶、勒托替康、依立替康和SN-38等药物也都有脂质体制剂处于临床研究阶段。
而作为一种长循环纳米载体,聚乙二醇(PEG)化修饰的脂质体也越来越受到关注。文献报道,巨噬细胞对普通脂质体的胞吞量是PEG修饰脂质体的3倍。“除已经上市的盐酸依立替康脂质体注射液之外,顺铂、CKD-602、多柔比星、奥沙利铂和P53基因等药物也有长循环及靶向脂质体处于临床研究阶段。”何仲贵介绍。
第二类是胶束。它是表面活性剂分子在其浓度超过临界值后形成的特殊聚集体。在水溶液中,分子的亲水基向外伸向水相,疏水基则以范德华力紧密排列。在抗肿瘤给药系统中,PEG通常作为亲水端,疏水端通常为聚酯类、聚氨基酸类和聚氧丙烯类。何仲贵说,“目前,紫杉醇、多柔比星、顺铂、奥沙利铂、SN-38等药物也都有胶束制剂处于临床研究阶段。”
第三类抗肿瘤纳米药物为聚合物-前药纳米粒。它是将小分子药物与高分子药物载体共价连接而形成的纳米给药系统,可将低分子药物连接在单体上然后聚合,也可以直接向高分子载体上连接。这一类抗肿瘤纳米药物具有延长药物作用时间,降低分子药物毒性,提高药物选择性,可将药物输送到体内确定部位,增加细胞内吞等优势。
计算机模拟技术——
优化临床试验数据
葛兰素史克(GSK)上海研发中心临床药理总监杨见松博士介绍,在药物研发阶段,制药公司投入了大量的金钱和时间,然而只有10%进入临床研究的候选药物最终能获得批准上市。因此,提高药物研发的成功率、加速临床研究进展成为制药公司和监管部门的首要任务。当前,计算机模拟技术在临床前、临床试验以及制剂研究中越来越得到重视。例如,在临床试验阶段,通过计算机模拟可优化临床试验的设计、帮助确认药物剂量的选择(安全性和有效性)和样本数的选择等。
生理药代动力学PBPK模型是计算机模拟药物在体内行为的重要技术,杨见松强调,目前如罗氏、诺华、葛兰素史克与和记黄埔、药明康德等国内外各大制药企业,均广泛将PBPK模型应用于药物特别是治疗窗窄的药物的临床试验之中,以促进新药的研发和指导临床合理用药等。
杨见松解释,PBPK模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体数学模型,它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待,房室间借助于血液循环连接成具有明确生理意义的组织结构,动态和精准地描述药物在体内的处置过程。PBPK模型的生理学房室分别代表与药物体内分布有主要关系的单个或多个脏器、组织或体液。药物随血流透过各种生物膜进入某个生理室,药物的消除,则以该室的各种清除率进行描述(代谢清除率、排泄清除率)。根据质量平衡关系按模型建立速度方程并对方程组求解,得出各个组织或器官的药物浓度与时间的关系,进而可以明确药物在体内动态增加或减少的实际情况。
“PBPK可构建大小鼠、狗、猴、健康人、特殊人群、疾病人群模型,从而实现物种间的数据外推。BPK模型可以预测组织、器官中的药物浓度及代谢产物的经时过程;定量地描述病理、生理参数变化对药物处置的影响;将在动物中获得的结果外推至人,从而预测药物在人体血液及组织中的浓度;动态模拟药物与药物之间相互作用等。”杨见松谈及。
他还以实际应用案例介绍了PBPK模型在临床试验中的具体应用。“同一药物在儿科人群体内的吸收、分布、代谢及排泄过程不仅与成人不同,而且在各年龄阶段也可能有所不同。因此,儿科药物研发应该根据儿科人群的生理学发育过程和药物作用的特点,考虑按年龄分层进行。”杨见松指出:“我们首先采用从成人中获得的临床数据建立并验证PBPK模型,然后在PBPK模型中加入年龄对药物吸收、分布、代谢和排泄产生的影响,接着应用PBPK模型来帮助确定儿科人群每个年龄组的最佳给药剂量和给药方案。PBPK模型的应用可以增加在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。”
微透析技术——
能克服传统药物评价的缺点
“微透析(MD)技术是将灌流取样和透析技术结合起来,并逐渐完善的一种从生物活体内进行动态微量生化取样的新技术。”浙江中医药大学药学院李范珠教授介绍,作为一种活体生物取样技术,微透析具有连续取样、动态观察、组织损伤轻、时间和空间分辨性好、透析液无需预处理、可在线检测等特点,能有效克服传统药物评价方法的一些缺点。近年来,MD技术在药物特别是中药研发领域显示出巨大的优势,日益得到重视。
李范珠强调,MD技术与传统取样方法相比,在药代动力学-与药效动力学(PK-PD)结合研究中具有以下显著特点:可连续跟踪体内多种化合物浓度随时间的动态变化;能够避免传统血液取样后由于体液容量减少引起的药物PK-PD行为的改变;系统适用性强,可用于多种组织:在脑、肾、关节腔、皮肤、心脏、肝脏以及血脑屏障等,MD技术均可用于PK-PD的结合研究中。例如,MD技术对于中枢神经系统药物的PK-PD结合研究具有重要意义,它能够监测血浆及脑细胞外液中的游离态药物浓度随时间的动态变化,为评价药物的血脑屏障通透性提供重要依据,目前已用于多种中枢神经系统药物如咖啡因、哌甲酯、羟可酮等的PK-PD结合研究。
李范珠通过中药四逆汤和黄蜀葵的例子介绍了组合MD技术在中药成分和西药成分的相互作用以及中药活性成分研究中的应用。应用MD联合UPLC/Q-TOF/MS技术发现,大鼠口服黄蜀葵花醇提取后,入血的游离成分有金丝桃苷、异槲皮素、槲皮素单葡萄糖醛酸苷、槲皮素-3’-O-葡萄糖苷、槲皮素、杨梅黄素和棉皮素,而进入肾组织的只有金丝桃苷、异槲皮素和槲皮素单葡糖醛酸苷,提示这3中成分可能是在体内发挥治疗作用的活性成分。
定点偶联技术——
为抗体药物偶联物研究提供新思路
近年来,全球抗体药物销售额逐年上升,由此带动了抗体药物的研发如火如荼。目前,抗体药物研发主要瞄准基因工程抗体、双特异性抗体、多价抗体、糖工程抗体以及抗体药物偶联物(ADC)等。中国科学院上海药物研究所黄蔚研究员具体介绍了目前糖工程抗体和ADC药物的研发现状,以及该课题组针对这两个研发方向所采用的新技术。
黄蔚谈道,所谓糖工程抗体,是指在制备抗体的过程中控制并优化其糖基化结构,通过促进抗体Fc区域与免疫细胞表面Fc受体结合,达到提高抗体依赖性细胞毒作用,从而提高抗体药效的目的。
黄蔚课题组在糖工程抗体研发中发展的一种酶催化抗体糖基化改造和修饰的技术,可直接利用现有抗体进行糖基化改造,无需重新筛选抗体培养条件,可快速高效地得到一系列单一糖型的糖工程抗体,用于药效筛选与研发。而且,他们在抗体糖基化改造过程中引入特殊偶联官能团,可实现ADC基于糖链的定点偶联,避免了目前上市的ADC抗肿瘤药物主要以小分子非定点随机偶联抗体的连接模式。
“随机偶联将导致工艺稳定性、偶联位点重现性、药效稳定性、代谢一致性等方面存在潜在高风险;而基于糖链的ADC定点偶联技术为新型ADC药物研发提供了新技术思路。”黄蔚如是说。
(责任编辑:)
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