新《药品管理法》已于2019年12月1日起正式实施。今年3月30日，新《药品注册管理办法》发布，落实《药品管理法》中对药品注册监管的要求，将2015年以来药品注册领域一系列改革成果固化和完善，为我国药品监管改革高质量发展奠定坚实法律基础，并已于7月1日起施行。随后，药品监管部门发布诸多配套规范性文件及技术指导原则，进一步推动新药品注册监管工作。现对监管部门已发布的《药品注册管理办法》配套规范性文件进行系统梳理，供监管及注册过程中参考。文章分上下两篇，此为上篇。

　　一、创新药品注册分类

　　《药品注册管理办法》第四条将药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理，并按照“创、改、仿”的原则进行细化分类；注册分类中不再区分“进口”与“国产”，审评过程中执行统一的标准和质量要求。

　　6月30日，国家药监局发布《生物制品注册分类及申报资料要求》《化学药品注册分类及申报资料要求》。生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按照生物制品管理的体外诊断试剂；预防用生物制品和治疗用生物制品又按照创新型、改良型、境内或境外已上市细分为三类。化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为以下五类：1.境内外均未上市的创新药；2.境内外均未上市的改良型新药；3.境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品；4.境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品；5.境外上市的药品申请在境内上市。4月30日，国家药监局发布的《中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》中，将中药分为创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂和同名同方药等四类。

　　二、明确药品注册申报资料要求

　　自10月1日起，化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品的临床试验和药品上市注册，以及化学原料药申请，应按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。国家药监局药审中心（CDE）于7月1日发布《M4模块一行政文件和药品信息》，明确按照CTD格式递交的中国区域性文件信息；7月3日发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》《生物制品注册受理审查指南（试行）》，规范药品注册资料基本要求、受理形式审查要及审查流程；7月9日发布《药品注册申报资料格式体例与整理规范》，制定“申报资料袋封面格式”“申报资料项目封面格式”和“申报资料项目目录”模板，统一规范药品注册申报资料提交形式。8月6日，CDE发布《境外生产药品分包装备案程序和要求》，取消药品分包装批准文号；明确需取得大包装备案凭证后再申请分包装；分包装及其变更，由药品上市许可持有人指定中国境内的企业法人报CDE备案；同时明确分包装备案资料要求。

　　此外，4月30日，CDE公开征求《化学原料药受理审查指南（征求意见稿）》意见，国家药监局综合司公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》《已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》及《中药变更受理审查指南（征求意见稿）》等意见。

　　对于药品再注册，国家药监局于4月30日发布《境内生产药品再注册申报程序、申报资料基本要求和审查要点（征求意见稿）》和《境外生产药品再注册申报程序、申报资料要求和审查要点（征求意见稿）》。

　　三、强化临床试验过程管理

　　《药品注册管理办法》固化了临床试验机构备案管理模式，明确临床试验申请默示许可制和生物等效性试验备案制；强化临床试验过程管理，临床试验期间需提交研发期间安全性更新报告，提交可疑且非预期严重不良反应和其他潜在严重安全性风险信息报告；增加临床试验期间变更情形及申报路径；以及明确临床试验暂停、终止情形等。

　　7月1日，CDE发布《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》，明确申请人和药品监管部门在药物临床试验期间安全性风险评估与管理职责，明确暂停/终止临床试验的标准和条件，以及暂停临床试验后申请恢复工作程序；发布《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》，将《关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知》（2012年5月10日发布）中要求的《化学药IND申请药学研究年度报告（试行）》与研发期间安全性更新报告统一为一个报告；明确药品注册申请人对报告周期内收集到的与药物（无论上市与否）相关的安全性信息均需要进行全面深入的年度回顾和评估，申请人按照E2F  ICH指导原则的要求准备、撰写和提交报告；发布《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》，明确应当在开展药物临床试验前药物临床试验登记的四种情形（1.已获得国家药品监督管理局药物临床试验许可文件并在我国进行的临床试验；2.已完成化学药生物等效性试验备案并获得备案号的临床试验；3.依据药品注册证书或者药品监督管理部门发布的通知要求进行的IV期临床试验及上市后研究；4.根据监管需要登记的其他情形），并明确临床试验登记与信息公示记录和药物临床试验进程中的沟通交流、技术审评、监督检查等工作关联。

　　7月14日，CDE在官网公开征求《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》意见，征求意见稿包括当前化学创新药临床试验期间药学变更评估原则、研究思路和研究内容等，对常见的重大和一般变更进行举例，对于未明确列出的其他变更情形，申请人可参考该指导原则评估原则和研究思路，根据变更具体情形开展工作，相关内容还可参考国家药监局于2018年1月25日发布的《新药I期临床试验申请技术指南》和2018年3月16日发布的《创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南》。

　　此外，为充分保护疫情防控期间药物临床试验受试者安全，7月14日，CDE发布《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（试行）》，对疫情期间应急批准的抗新冠肺炎用药物临床试验和其他在研药物临床试验提出建议和参考。

　　四、加强上市后变更分类管理

　　《药品管理法》第七章“药品上市后管理”第七十九条明确，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。《药品注册管理办法》第七十七条规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更（在原办法规定需要报补充申请和备案的基础上，增加了年度报告途径）；第七十八条、第七十九条和第八十条就审批类变更、备案类变更和报告类变更情形作出明确规定。此外，《药品生产监督管理办法》第十五条、第十六条、第十七条，对变更药品生产许可证许可事项和登记事项提出明确要求。为强化药品上市后变更行为管理，强化药品上市许可持有人药品上市后变更管理主体责任，7月31日，国家药监局公开征求《药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）》意见，细化《药品管理法》对药品上市后变更分类管理理念，统一规范药品生产许可证载明事项、药品上市批准证明文件及其附件载明事项和内容的变更，以及有关变更指导原则列明的变更情形；明确鼓励持有人主动开展变更研究；明确变更应遵循变更控制原则、分类管理原则及变更管理类别动态调整原则，药品上市许可持有人对药品上市后的技术变更进行充分研究和验证的义务等。

　　除此之外，国家药监局于4月30日公开征求《已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）》《已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市生物制品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）》《生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》意见，明确变更分类、申报资料要求和相应技术要求等。（王海燕）

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(责任编辑：李硕)