近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在急性B淋巴细胞白血病、大B 细胞淋巴瘤的治疗中取得了突破性进展，已经成为全球血液肿瘤治疗领域研究的重点和热点。

　　CAR-T，全称chimeric antigenreceptor T-cell immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的原理是，通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体，改变淋巴细胞的特异性和功能。T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。

　　肿瘤细胞能够降低抗原的表达，使T细胞无法通过人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）依赖的方式被激活，肿瘤实现免疫逃逸，进而发展成恶性肿瘤。CAR-T疗法就是通过生物技术手段，在T细胞表达出能够特异性识别肿瘤抗原的抗体，从而激活人体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力。CAR-T疗法凭借在血液瘤中极高的响应率，成为众多药企布局的焦点。

　　和传统抗体药物相比，CAR-T疗法具有高灵敏度，靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用。因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等。

　　从整体发展来看，第二代CARs结合了激活和共刺激信号，如CD28、4-1BB等，弥补了第一代缺乏共刺激信号、CAR-T细胞无法有效扩增的问题，第二代CARs是如今研发的主流。诺华和吉利德的CAR-T疗法都是基于第二代CARs。

　　第三代CARs相比第二代多结合了一个共刺激信号，主要是为了弥补第二代CARs在T细胞增殖和持续性无法兼备的问题。第四代CARs在保留了第三代两个共刺激和激活信号的基础上，还引入了分泌细胞因子的基因，来进一步增强对肿瘤的杀伤作用。

　　作为新兴的细胞疗法，目前，CAR-T疗法已经有两款产品获批上市，Kymriah（宾夕法尼亚大学、诺华）与Yescarta（吉利德），但是在研发方面仍然存在很多挑战。CAR-T疗法极高的响应率吸引着众多药企的介入，如何扩展适应证、选取合适的靶点，如何提升工艺、降低治疗费用，将成为CAR-T疗法未来需要解决的问题。

01 Kymriah（宾夕法尼亚大学、诺华）

　　Kymriah是美国FDA批准的第一个CAR-T细胞疗法，该药已获批的适应证包括：治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）儿童和青少年患者；治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。2020年4月，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已授予其CD19 CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel）再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者。诺华计划在2021年提交Kymriah治疗R/RFL的监管申请。如果获得批准，R/RFL将成为Kymriah的第三个B细胞恶性肿瘤适应证。

02 Yescarta（吉利德）

　　Yescarta已于2017年10月18日获得美国FDA批准上市，治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL，是FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。2018年8月27日，Yescarta成为欧洲第一个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）。

03 复星凯特FKC876（益基利仑赛注射液）

　　在中国，复星凯特生物科技有限公司（FOSUN Kite）正在推进FKC876的开发。FKC876（拟定名称：益基利仑赛注射液）是复星凯特从Kite Pharma引进Yescarta技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

　　2020年3月中旬，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）将FKC876的新药上市申请（NDA）纳入优先审评，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。作为一种全新的肿瘤治疗手段，FKC876能够为中国接受了二线或以上系统性治疗后复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。

　　此外，我国研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。Claudin18.2是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。

　　目前，全球有250多个关于CAR-T细胞的临床试验研究。其中，中国和美国是两大热门地区。CAR-T是经美国FDA批准的第一种获得推广的基因疗法。随着工程化T细胞、基因编辑和细胞制造领域的技术进步，治愈实体肿瘤越来越成为可能。（凯莱英）

本文仅代表作者观点，不代表本站立场。

(责任编辑：李硕)