日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）于2020年11月5日发布关于修改纳武利尤单抗（Nivolumab (genetical recombination)）说明书的公告，在“重要的预防措施”项目下新增暴发性肝炎、肝功能衰竭、肝损害、肝炎、硬化性胆管炎，应通过定期的肝功能检查来仔细监护患者。此外在“具有临床意义的不良反应”项目下新增暴发性肝炎不良反应[1,2]。

纳武利尤单抗是一种植入抗体，通过与PD-1受体结合并中断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，增强抗肿瘤反应。一般推荐剂量3mg/kg，静脉注射每2周一次，每次持续60分钟。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药[3]。纳武利尤单抗目前有两种，一种无商品名，为基因重组类型，目前已在日本批准上市；另一种商品名为Opdivo，为20mg/100mg/120mg/240mg的注射剂，生产厂家为Ono Pharmaceutical Co.,Ltd. 在日本批准的适应证为恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发的非小细胞肺癌、不能切除或转移性肾细胞癌、复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、复发或转移性头颈癌，化疗后仍有进展的不能切除、晚期或复发的胃癌，化疗后仍有进展的不能切除、晚期或复发的恶性胸膜间皮瘤，高MSI的化疗后仍有进展的不能切除、晚期或复发的结直肠癌，化疗后仍有进展的不能切除、晚期或复发的食管癌[2]。

近三年，美国、欧盟、英国、加拿大等国家官方尚无纳武利尤单抗导致暴发性肝炎的药物相关警讯。日本PMDA表示，在使用纳武利尤单抗治疗的患者中有暴发性肝炎病例的报道。参考日本既往3个财政年度报告的病例数和患者死亡率数据，迄今为止共报告了18例涉及暴发性肝炎的病例，其中有3例不良事件很可能与该药物相关；此外共报告了10例患者死亡，包括上述的3例与纳武利尤单抗很可能相关的不良事件。MHLW和PMDA在与专家顾问协商后得出结论，有必要修改该药包装说明书[2]。

PMDA建议使用纳武利尤单抗应定期监测患者的肝功能，如果是肝细胞癌的肝炎，谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)增加到正常上限的10倍以上或总胆红素增加到正常上限的3倍以上，给予皮质激素相当于1~2 mg/kg/d的强的松当量，然后逐渐减少并永久停止使用纳武利尤单抗[4]。如果为非肝细胞癌的肝炎，ALT或AST大于5倍正常上限或总胆红素大于正常上限的3倍，给予皮质激素相当于1~2 mg/kg/d的强的松当量，然后逐渐减少并永久停止使用纳武利尤单抗[3]。(清华大学附属北京清华长庚医院药学部主管药师 孙坤)

参考文献：

[1]PMDA. Revision of Precautions - Nivolumab (genetical recombination) [EB/OL]. https://www.pmda.go.jp/files/000237435. pdf.2020-11-5/2020-12-15.

[2]PMDA. Summary of Investigation Results - Nivolumab (genetical recombination) [EB/OL]. https://www.pmda.go.jp/files/000237363.pdf.2020-11-5/2020-12-15.

[3]Product Information: OPDIVO(R) intravenous injection, nivolumab intravenous injection. Bristol-Myers Squibb Company (per FDA), Princeton, NJ, 2018.

[4]Product Information: OPDIVO(R) intravenous injection, nivolumab intravenous injection. Bristol-Myers Squibb (per FDA), Princeton, NJ, 2017.

(责任编辑：刘思慧)