近日，据国家药监局网站公示，强生旗下西安杨森公司CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗注射液又有新适应症在中国获批。值得一提的是，今年10月，达雷妥尤单抗注射液的皮下注射剂型刚在中国获批，治疗原发性轻链型淀粉样变患者。

CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，配体为CD31，属于Ig基因超家族成员。CD38和CD31的结合与细胞迁移、受体介导黏附关系密切。在淋巴样细胞、髓样细胞和其他非造血组织细胞表面，CD38呈现低表达，但在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面，CD38呈现高表达。凭借这一特点，CD38成为治疗多发性骨髓瘤（MM）的热门靶点。

多发性骨髓瘤是仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的全球第二大血液恶性肿瘤，全球患病人数达45万，我国患病人数达10.2万。多发性骨髓瘤是由于骨髓中浆细胞的异常增生造成的恶性血液癌症。癌变的浆细胞会影响正常血细胞的生成，导致血细胞指数下降、骨骼损坏和肾脏损伤。虽然过去十几年里，创新疗法的出现显著革新了MM的治疗方式，然而很多经过治疗的MM患者仍会复发，并且对已有疗法产生耐药性，因此这些复发/难治性MM患者仍然需要新的治疗选择。

达雷妥尤单抗是全球及中国首个获批的靶向作用于CD38的全人源单克隆抗体。它能以高亲和力的方式，特异性识别在MM恶性浆细胞上高表达的CD38，进而通过多种免疫介导机制来诱导肿瘤细胞的死亡。自2015年问世以来，达雷妥尤单抗已经在全球多个国家获批上市，惠及广泛的MM患者群体。根据强生2020年财报，达雷妥尤单抗在去年全年实现了41.9亿美元的销售额，可见该药临床需求之大。

数据来源：强生财报

在中国，达雷妥尤单抗于2019年7月首次获得国家药监局有条件批准上市，用于单药治疗复发和难治性MM成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂的治疗，且最后一次治疗时出现疾病进展。杨森于2020年11月向国家药监局递交达雷妥尤单抗皮下注射液的上市申请。数据表明，皮下注射的全身性用药相关反应发生率较静脉滴注降低1/3，而且皮下注射仅需3-5分钟便可完成，显著缩短了给药时间。2021年4月，该产品又获得国家药监局批准，与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药，治疗既往至少接受过一线治疗的MM成年患者。杨森于2021年2月在中国递交达雷妥尤单抗的新适应症上市申请，此次获批新适应症是基于一项中国III期临床研究（LEPUS）以及两项多国III期临床研究（POLLUX和CASTOR）数据。研究显示，对于复发或难治性MM患者，基于达雷妥尤单抗注射液的联合治疗方案，可降低死亡风险，延长患者的无进展生存期。

除了上述已在中国获批的适应症外，达雷妥尤单抗还在美国获批了多种多发性骨髓瘤的适应症，包括与泊马度胺和地塞米松联用，治疗对来那度胺和蛋白酶体抑制剂耐药的复发性多发性骨髓瘤患者；与硼替佐米、美法仑和泼尼松联用，治疗不适于使用自体干细胞移植疗法（ASCT）的新诊断MM患者；与来那度胺和地塞米松联用，治疗不适于使用ASCT的初治MM患者；与硼替佐米、沙利度胺和地塞米松联用（也称为Darzalex-VTd疗法），一线治疗适于使用ASCT的初治MM患者；与卡非佐米、地塞米松联合使用（DKd方案），治疗既往接受过一至三线治疗的复发/难治性MM患者等。

伊沙妥昔单抗（isatuximab）是赛诺菲研发的一款靶向CD38的单克隆抗体，也是可与多发性骨髓瘤细胞表面表达的CD38受体特异性结合，促进肿瘤细胞程序性凋亡并调节机体免疫反应。2020年3月，美国FDA批准了伊沙妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松三线治疗多发性骨髓瘤，试验显示该疗法中位PFS达11.53月，显著优于泊马度胺/地塞米松组的6.47月。2021年3月，FDA批准了伊莎妥昔单抗联合卡非佐米和地塞米松治疗既往接受过一线到三线治疗的r/r MM成人患者，试验结果表明，联用方案显著提升了治疗的疗效，总ORR达86.6%，CR达39.7%。

国内也有一批制药企业相继开展了CD38单抗的研发，包括天境生物、尚健生物、凯信远达等，复宏汉霖启动了CD38单抗生物类似药的研究。天境生物的TJ202由德国MorphoSys公司开发，是一款全人源CD38单抗。与其他CD38单抗相比，TJ202具有输注时间短（0.5-2小时）、输注反应率低（7%）、治疗后不下调肿瘤细胞CD38分子表达等优点。目前，TJ2020与来那度胺联用二线治疗MM的试验正处于临床Ⅲ期，单药三线治疗MM的试验处于临床Ⅱ期。尚健生物的SG301是首个由国内企业自主研发的CD38单抗，在动物模型实验中，SG301低剂量抑制肿瘤活性优于达雷妥尤单抗。SG301于2020年7月获批临床，目前处于临床Ⅰ期。复宏汉霖的HLX15是一款达雷妥尤单抗生物类似药，2021年1月获批临床。达雷妥尤单抗的专利将于2026年3月到期，可以预见未来这一赛道将面临生物类似药的激烈冲击，众多药企正在争分夺秒与时间赛跑。

在双抗靶点的选择上，友芝友生物布局了CD3×CD38的双抗，Y150是友芝友生物一款靶向CD3×CD38的双抗药物，通过靶向CD38抗原和CD3抗原，将T细胞招募至肿瘤细胞处，激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤。2021年5月，Y150启动Ⅰ期临床，适应症为多发性骨髓瘤。尚健生物的SG2501是一款靶向CD38×CD47的双抗药物，目前处于临床前阶段。研究表明，MM患者CD47阳性率约40%，因此，CD47和CD38的联用方案，有望为MM晚期疾病进展患者提供新的用药选择。

MM治疗药物的目标是让患者获得更深层、更长期的缓解效益，细胞治疗领域中以BCMA为靶点的CAR-T竞争十分激烈，今年3月蓝鸟与BMS共同开发的Abecma（BCMA-CAR-T）已经获批；传奇生物也已经向FDA递交BLA申请，预计年底出结果；多款临床在研的BCMA-CAR-T公开的初步临床数据也十分亮眼。对比进展最快的3款BCMA-CAR-T疗法，传奇生物的Cilta-Cel的ORR与CR数据较好，但还未达到mDOR。CAR-T虽然疗效好但副作用较严重，Abecma带有黑框警告：CRS、NT、血细胞减少、噬血细胞淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征，可能危及生命。

达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤的成功示范，在全球范围内掀起了对CD38靶点的研发热潮，单抗、双抗、CAR-T产品纷纷上阵。但是，机遇与风险并存。一方面，达雷妥尤单抗的数据过于亮眼，且皮下制剂优势明显，跟进者能否交出更优异的答卷以撼动达雷妥尤单抗的地位，值得关注；另一方面，随着达雷妥尤单抗专利期的逼近，生物类似药的上市势必给这一赛道带来新的变化，因此，研发速度的比拼将决定MM治疗药物的未来，让我们拭目以待。

(责任编辑：刘思慧)