通常认为，脂质体的概念最早是由英国专家Bangham等人于1965年提出，而第一个商业化产品盐酸多柔比星脂质体注射液（Doxil）直到1995年才由美国食品药品管理局（FDA）批准上市，晚于微球产品。

脂质体早期的期望在其潜在的靶向性，但目前上市的多数产品在实际人体使用中仅表现了一定的被动靶向性。比如最早的多柔比星脂质体，其最大的特性是增加药品的半衰期至45小时，特别重要的是降低了阿霉素类产品的心脏毒性。在其后取得市场成功的脂质体中，直接增强靶向性的表现都不太显著，而减毒后提高给药剂量使疗效提高的表现则更为抢眼。2001年，多柔比星脂质体注射液全球峰值销售额达到6亿美元，其市场成功刺激了后续脂质体领域的研发跟进。不过，对比来看，目前脂质体类产品上市数量和销售额仍然小于微球和纳米注射剂。

国内最早上市的脂质体制剂是南京绿叶的注射用紫杉醇脂质体和上药新业的注射用两性霉素B脂质体。盐酸多柔比星脂质体注射液于2004年进口注册成功，国内已经有4家企业的仿制产品上市，还有多家跟进，不过进口产品未再注册，已经退出中国市场多年。注射用维替泊芬属于光动力治疗的眼科光敏药物，临床用于治疗具有脉络膜新生血管症状（CNV）的湿性年龄相关黄斑变性（AMD），虽然名称中没有“脂质体”，但该产品采用了脂质体制剂技术，药品注射入血液后会与脂蛋白结合，从而聚集于黄斑中央处的新生血管，在有氧条件下，通过一定波长的光激活，可产生活性氧自由基，损伤局部新生血管内皮细胞，引起血管闭合，从而治疗AMD。盐酸米托蒽醌脂质体注射液、盐酸伊立替康脂质体注射液是近两年上市的新型脂质体注射剂，主要用于肿瘤的相关治疗。

表1 国内批准上市的脂质体制剂药物

脂质体制剂在国内市场的表现

脂质体制剂生产难度高，研发周期较长，因此很多产品长期占据“独家”地位，总体看市场竞争压力较小。由于没有竞品，部分企业在“温柔乡”里自我感觉良好，没有看到白蛋白类“迭代”产品弯道超车，导致脂质体技术平台新产品推出较少，没有新鲜血液注入。从销售趋势来看，国内脂质体制剂市场近年的销售峰值是在2019年，市场总体规模约为120亿元。2012年到2021年，脂质体产品整体销售额的年复合增长率为10.6%。其中，2012年至2019年间的复合增长率高达19.0%，近两年出现大幅下滑，2022年的市场规模预计在80亿~90亿元，样本医院的销售数据能明显看出销售额的拐点。

表2 脂质体制剂近几年在样本医院的总体销售变化（单位：元）

表3 几个脂质体制剂近几年在样本医院的销售变化（单位：元）

盐酸多柔比星脂质体注射液

盐酸多柔比星脂质体制剂进口产品已退出中国市场，目前市场上主要是复旦张江、石药集团和常州金远三家在竞争。另外，本品是脂质体制剂当前发展的动力。样本医院销售数据显示，2012年到2021年，本品销售额年复合增长率高达36.4%，仍然处于较快增长通道。复旦张江的产品上市较早，销售一直较为平稳；石药集团和常州金远的产品则因为销售能力较强而后来居上，特别是石药的产品由于其强大的市场推广能力近几年销售额突飞猛进，这在相对市场份额表现中更加直观。

当前多柔比星脂质体5ml:10mg规格的中标价格在2300元/支左右，而普通制剂10mg的多柔比星粉针中标价格在22元左右，价格相差100倍左右；而在样本医院中，普通制剂的总体销售数量基本没有变化（每年销售量约100万支左右）。2019年也是分水岭，多柔比星脂质体在多柔比星产品的销售总额中占据了99.5%以上的份额，在销售数量上也超过了普通制剂，2022年预计脂质体的销售数量将是普通制剂的两倍以上。

表4  多柔比星脂质体与普通制剂相对市场份额变化

     注射用紫杉醇脂质体

目前国内外上市的紫杉醇脂质体只有南京绿叶一家的产品，这个2003年获批的产品是国内批准上市的第一个脂质体产品，一直在市场上独领风骚。不过，在2019年该产品市场规模出现了断崖式下滑，目前在销售数量和金额上远低于紫杉醇白蛋白制剂，市场压缩至与普通制剂接近。

表5 紫杉醇脂质体制剂与其他制剂近几年样本医院销售金额变化（单位：元）

注射用两性霉素B脂质体

注射用两性霉素B脂质体由上海上药新亚药业有限公司于2003年率先在国内上市，进口产品于2009年在国内上市，不过国产产品销售起起伏伏，而进口产品销售一直时断时续，后来没有进行再注册。2021年上市的石药集团的注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物其实是进口产品的仿制品，不过名称发生了变化。

对比来看，两性霉素B的脂质体销售数额相对稳定，普通制剂近期销售数量在上升。从变化趋势上看，市场对于新脂质体的未来预期过于乐观，如果不能在学术上带动，就目前市场表现看，脂质体制剂销售业绩上升尚需时日。

表6 两性霉素B几种制剂样本医院销售数量市场相对占比变化

注射用维替泊芬

注射用维替泊芬于1999年在瑞士上市，2005年4月在我国获批。在维替泊芬上市前，国内用于治疗AMD的药物仅有一些天然药物，由于AMD可能致盲，同时发病率逐年上升，因此，即使维替泊芬上市后每支价格高达1.6万元，每月注射且使用麻烦，但仍然取得了一定市场销量。转折点发生在2013年，作为维替泊芬中国注册公司的诺华引进了雷珠单抗深耕AMD市场，而同年底，国产药物康柏西普也获批上市，使得维替泊芬销售额出现大幅下滑。2018年，阿柏西普治疗AMD的适应症也获得FDA批准。可以预计，维替泊芬此后的销售额将继续下滑，不过由于产品再注册出现问题，目前市场已经断货，导致该产品市场萎缩的因素可能来自多方面。

国内脂质体研发进展

目前，国内在研的脂质体产品集中在肿瘤化疗药物领域，阿霉素类和紫杉醇两类脂质体是研发重点，有的企业做了长达20年的不懈努力，有的企业仍然考虑用新的技术来冲击现有市场，长春瑞滨、长春新碱、去甲斑蝥素、顺铂、表柔比星、伊立替康、依托泊苷、羟基喜树碱、全反式维甲酸，这些脂质体产品几乎涵盖了当前肿瘤化疗药物的主导产品。

非肿瘤治疗领域的产品，除两性霉素B脂质体外，还有布比卡因和罗哌卡因的脂质体，用于镇痛；八氟丙烷脂质微球，用于造影；前列地尔脂质体，用于改善微循环。

目前，国外已经上市但在我国尚未有仿制的产品有9个，这些未上市的产品要么存在一定的技术难度，要么适应症相对较窄甚至是孤儿药。当然，也有一些产品的技术有更好的迭代，比如凝血因子Ⅷ，国内当前的创新热点是与Fc形成的融合蛋白。

（王立峰）

(责任编辑：陆悦)