近日，在美国化学会（ACS）2024春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，六家生物医药企业首次披露了他们正在研发的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床试验数据。

这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检查点蛋白和多个与癌症进展密切相关的关键酶，相关靶点由于多种原因难以靶向。这六款小分子药物的结构设计和作用机制上呈现出创新性，也展现了业界在攻克难以靶向蛋白靶点时探索的多种解决方案。

候选药物：ORIC-533

研发机构：Oric Pharmaceuticals

靶点：CD73

疾病领域：多发性骨髓瘤

ORIC-533是一种抑制腺苷生成过程中的关键酶CD73的口服候选药物。CD73是一种控制细胞外腺苷产生速率的酶，其过度活跃与多种癌症的不良预后有关。CD73是免疫抑制途径的一部分，与多发性骨髓瘤和其他癌症的耐药性相关。开发这类药物的难点在于即使在高浓度的单磷酸腺苷（CD73的常规底物）竞争性地与CD73结合的情况下，开发的药物分子仍能保持药效。

ORIC-533分子的核心是腺苷衍生物。研究人员通过增强氢键形成，并且同时平衡整体电荷和极性，以保持较高的生物利用度。研究人员发现，膦酸酯基团周围的区域对于在生化试验中阻断腺苷产生的效果影响最大，该基团在蛋白质和锌离子之间形成盐桥。此外，通过醚键连接的四唑与CD73活性位点中的3个关键氨基酸形成氢键，可增强候选药物的功效。

目前，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展Ⅰb期临床试验，是三种正处于临床试验阶段的CD73小分子抑制剂之一。初步临床试验数据显示，ORIC-533具有良好的药代动力学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的抑制作用，显示出良好的靶向作用。该药物总体耐受性良好，主要观察到的治疗相关不良事件为1级和2级，没有发现任何特定的复发性毒性、剂量限制性毒性或与治疗相关的严重不良事件。

目前，Oric Pharmaceuticals正计划与辉瑞（Pfizer）合作开展Ⅱ期临床研究。

候选药物：NX-1607

研发机构：Nurix Therapeutics

靶点：CBL-B

疾病领域：癌症

Nurix Therapeutics开发的NX-1607是一种靶向CBL-B（Casitas B细胞淋巴瘤蛋白B）的创新免疫疗法。CBL-B作为一种E3泛素连接酶，在多种免疫细胞中发挥作用，通过促进关键下游信号蛋白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，对免疫功能进行负向调节。在CBL-B基因敲除的小鼠模型中，观察到了对移植肿瘤的抵抗性，展示出CBL-B作为一种新型细胞内免疫检查点的潜力。然而，CBL-B缺乏明确的小分子对接位点，是一个具有挑战性的药物靶点。

NX-1607的独特之处在于作为一种分子胶，它能够与CBL-B结合并促使其与不同亚基结合，从而将CBL-B锁定在非活性构象中，阻止其向活性状态转换。这种机制有效地抑制了CBL-B的功能。通过高通量筛选技术，研究团队发现，将N-甲基三唑结构引入候选分子中，能够有效填补蛋白质的结合口袋，其中三唑的硝基通过氢键与蛋白质形成稳定结合，延长分子与蛋白的结合时间。环丁烷基团作为间隔结构（spacer），有助于确保三唑以正确的角度进入结合口袋，而一个苄胺基团则插入到蛋白的另一个关键疏水口袋结构中。

在临床前研究中，NX-1607显著提升了T细胞的活性，并在单药治疗以及与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合使用时展现出抗肿瘤效果。得益于良好的溶解性和高渗透性，NX-1607的生产过程相对简便。目前，针对晚期实体瘤患者的NX-1607单药以及与紫杉醇联合使用的Ⅰ期临床试验正在进行中。

候选药物：SGR-1505

研发机构：SchÖdinger

靶点：MALT1

疾病领域：B细胞淋巴瘤

SGR-1505是SchrÖdinger公司利用其专有的基于物理原理的计算平台发现的一种MALT1蛋白靶向疗法。该疗法的设计理念是通过与MALT1蛋白的一个变构位点结合，使癌细胞中的MALT1蛋白失活。

MALT1是一种位于布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）下游信号的蛋白酶，是多种非霍奇金B细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点。MALT1为对现有BTK抑制剂产生抗药性的癌症患者提供了一个备选靶点。

利用高级计算模型预测蛋白质与小分子之间的相互作用，SchrÖdinger公司能够从数千个候选结构中筛选出最具潜力的候选物，并将其送入实验室进行制造和测试。这一药物开发过程耗时约10个月，经过对超过80亿个化合物的计算评估，最终选出了129种分子进行合成。

目前，SGR-1505正在晚期B细胞淋巴瘤患者中进行Ⅰ期临床试验。SchrÖdinger的研究团队预计，初步数据将于2024年底或2025年公布。

候选药物：DCC-3116

研发机构：Deciphera Pharmaceuticals

靶点：ULK1/2

疾病领域：与RAS/RAF基因突变有关的癌症

在许多癌症类型中，受体酪氨酸激酶（RTK）通路突变非常普遍，因此针对RTK蛋白的治疗手段不断涌现。但癌细胞能通过启动自噬来抵御这些治疗手段，自噬通过回收和再利用损坏的蛋白质帮助癌细胞存活。ULK1和ULK2蛋白是自噬过程的关键组分，Deciphera公司的研究团队正致力于开发一种抑制这两种蛋白的药物，旨在阻断癌细胞的自噬过程。

DCC-3116是Deciphera公司开发的一款选择性的小分子ULK1/2激酶抑制剂，旨在通过抑制负责启动自噬的ULK1/2激酶抑制癌细胞自噬，影响肿瘤细胞存活。DCC-3116拥有一个中央嘧啶基团，并携带两个仲胺基团形成的双臂结构，这使得它能与目标蛋白结合并将其锁定在非活性构象中。

DCC-3116与其他具有相似结构的候选药物相比，具有更高的药效和更缓慢的解离速度。这一特性归因于其分子结构中的两臂与蛋白质之间的优化相互作用：甲基哌嗪与蛋白中的关键天冬氨酸残基发生相互作用，同时内酰胺环恰好适配于酶的P环形成的口袋结构。

在动物模型中，DCC-3116展现出有效的自噬抑制和抗肿瘤活性。基于前期研究成果，Deciphera公司正在进行DCC-3116的单药治疗以及与RTK抑制剂联合使用的Ⅰ期临床试验。

候选药物：TNG348

研发机构：Tango Therapeutics

靶点：USP1

疾病领域：BRCA1/2突变癌症和其他同源重组缺陷（HRD+）癌症

TNG348是一种针对USP1的可逆变构抑制剂，被认为是治疗HRD+癌症的潜在药物。在HRD+癌症中，DNA修复机制遭到破坏，Tango公司研究团队提出，抑制DNA修复酶USP1是消灭这类癌细胞的一种有效策略。

USP1是一种去泛素化酶，对于BRCA1/2突变和其他HRD+癌细胞的生存和增殖至关重要。在BRCA1/2突变的情况下，通过抑制USP1可以诱导所谓的“合成致死”。正常细胞有多种机制来修复受损DNA并防止细胞死亡，BRCA1/2突变细胞则依赖转座子合成和碱基切除修复。抑制USP1会影响转座子合成，阻碍DNA复制，导致BRCA1/2突变癌细胞死亡。

根据既往有关USP1抑制剂的文献报道，Tango公司研发团队确定胍衍生物是一条有前景的候选路径。通过筛选多种苄基连接子和芳香基团上的官能团，研究团队进一步优化了分子结构。为了降低分子核心的碱性并减少对心脏钾通道的潜在不良作用，研究人员在候选分子上引入了氟化基团。当TNG348与USP1的变构位点结合时，会破坏酶内的氢键网络，从而抑制其活性。

临床前研究结果表明，TNG348单独使用或是与PARP抑制剂一起使用都能有效缩小肿瘤。目前，TNG348针对HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的Ⅰ期临床试验已正式启动，于2023年底为首位受试者给药。

候选药物：BLU-222

研发机构：Blueprint Medicines

靶点：CDK2

疾病领域：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1变异癌症

CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）是细胞分裂周期的关键调节因素。其中，CDK2是一种非常有前景的药物靶点，尤其是在Cyclin E1蛋白过度表达的癌症中，包括对CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司研发团队专注于开发针对CDK2的特异性抑制剂，这一过程颇具挑战性，因为CDK2的活性位点与CDK1极为相似。

BLU-222是Blueprint公司开发的CDK2特异性抑制剂。该公司的化合物库详细记录了每种化合物与所有人类激酶的相互作用情况，科研人员充分利用该库筛选出特异性的CDK2先导化合物。结果表明，含有吡嗪核心的化合物提供了最佳的选择性和活性组合。带有二氟甲氧基基团的吡唑环能与“门控开关（gatekeeper）”苯基丙氨酸残基中的π电子产生关键的相互作用，进一步提高了其对其他激酶的选择性。科研人员的努力促成了BLU-222分子的诞生，该分子对CDK2的选择性比对CDK1高出90倍。

目前，BLU-222正在进行Ⅰ期临床试验，不仅作为单药治疗方案，还在与CDK4/6抑制剂的联合用药方案中进行测试。

一批候选抗癌药物亮相，标志着产业界在抗癌领域取得了进一步进展。我们期待这些候选新药能够获得深入研究和进一步验证，为癌症患者提供更优化和更有效的治疗选择。

（药明康德内容团队供稿）

(责任编辑：陆悦)