3月1日，在中国医药报社主办的“新修订药品GMP相关政策解读培训班”上，国家食品药品监管局药品认证管理中心检查二处处长孙京林再次强调，新修订药品GMP认证检查将坚守标准不降低、时间不放宽的原则，希望企业，尤其是无菌药品生产企业要抓紧时间申报认证检查。如果过晚集中申报造成任务积压的话，可能无法在今年年底前拿到药品GMP证书。     
    
    按照实施新修订药品GMP的工作要求，注射剂等无菌药品须在今年年底前通过认证。但是目前全国1319家无菌药品生产企业中，仅有288家通过了认证，还有900多家未提出申请。     
    
    认证形势喜忧参半     
    
    国家局药品认证管理中心的统计数据显示，截止到2013年2月17日，共收到企业新修订药品GMP认证申请资料381份，派出检查组284个，派出检查员1200次，对361家次（共288家）企业进行了现场认证检查，占申请总数的95%。江苏、山东、上海、广东等东南沿海医药经济发达地区申报的企业较多，中西部经济不发达地区企业申报较少。广西、青海、宁夏、新疆等省、自治区至今没有企业申报。     
    
    从361家申报企业的剂型来看，主要集中在大小容量注射剂上，冻干剂型申报的数量较少。值得关注的是，生物制品企业申报踊跃，其中疫苗领域申报企业达到了35个，超过疫苗企业总数的一半以上，申报认证速度较快。血液制品企业认证也完成了1/3左右。     
    
    截止到今年2月底，国家局药品认证管理中心共发布了29期检查公示，共有319家（次）企业符合新修订药品GMP要求。其中，大小容量注射剂企业占60%。319家次企业中有17家（次）是通过整改复核通过的，共发放了38封告诫信，在两年的认证检查中有11家次没有通过认证检查。     
    
    认证检查中，企业都非常关心认证检查如何组织开展、认证检查的依据，以及没有发布检查细则的原因等问题。据了解，此次认证检查依据只有2011年发布的《药品认证管理办法》，没有发布认证检查细则，检查结果评定的原则是采用风险评估的方式进行评定。     
    
    98版药品GMP认证检查时，采用259条《药品GMP认证检查评定标准》（以下简称“评定标准”）。评定标准在实施认证初期起到了统一检查尺度、规范检查行为的作用。“但是实施后期我们发现，随着检查员专业能力的提升，企业对GMP理解的深入，评定标准存在缺陷和局限性。主要表现在几个方面：一般来说，现场检查的有效检查时间有限，如果对照条款检查，就会疲于应付，机械地过条款，没有更多的精力去检查关键环节，特别是一些核心环节，制约了检查的深度；企业投机取巧仅仅关注评定标准的条款，而忽视药品GMP的核心；另外有些评定标准之外的缺陷，检查员不好提出。”孙京林指出，“药品GMP是要促进企业在质量管理方面持续改进，用细则条款指导现场检查有局限，所以新修订药品GMP认证检查没有发布评定标准。”     
    
    三大误区不容忽视     
    
    从两年来的认证检查情况来看，企业的主要缺陷集中在质量管理体系和质量控制系统上，占总缺陷1/3。这说明我国医药企业在质量管理上还存在差距，风险管理意识建立比较缓慢。企业的误区主要表现在过分关注硬件，轻视软件，忽视人才三方面。     
    
    企业在执行新修订药品GMP时，仍把95%以上的钱投在硬件改造上，导致盲目投资，产能过剩。以大容量注射剂为例，去年使用量接近80亿袋/瓶，现在通过认证企业的产能已能满足市场需求，但有的企业还在借认证大规模扩产，企业在扩产时必须考虑市场的实际需求。     
    
    长期以来，我国跟西方的管理理念存在巨大差距。表现为我国企业管理制度和操作分离，制度仅仅关注监管程序要求，而不是自身的管理需求。管理出发点的区别导致程序制订方面的偏颇，真正的管理制度应该规定员工怎么操作才能降低风险，而不仅仅是符合GMP条款的要求。比如，车间里清洁桌子擦几遍？操作程序应该怎么写？许多企业都会写。这么写是不是就符合了新修订药品GMP的要求了？新修订药品GMP认证最关键的一点就是操作的一致性、重现性，控制风险，从而保障药品生产安全。保障清洁桌子一致性就要明确分几步，用什么样的布，用什么样的清洁剂，擦拭的动作怎么做，这样详细规定才能指导实际操作，能够保障清洁的一致性。现在，企业软件管理的进步之处是对偏差、变更有了明确的认识。     
    
    为了通过新修订药品GMP认证，企业宁愿花几百万元购买设备，也不愿花几万元培养人才，担心人才培养后会流失。这是一种短视行为。任何先进设备的精度从出厂的一刻起就固定了，而管理提升是无止境的，人才是推动药品GMP发展的关键。对于企业来说，最应该注重对一线人才的培养，因为产品质量是一线生产出来的，是由员工决定的，而不是由质量放行人决定的。进行现场认证检查就是看一个企业的一线人员素质。看车间，从一个企业无菌操作区的职工的动作就能够发现该企业的无菌操作意识是否强。有一家冻干粉生产企业，花了两年时间培训员工进无菌区域后手放哪里，怎么碰触按钮，一线操作职工是企业最该重视的人才。     
    
    冲刺进入倒计时     
    
    国家局决心很明确，就是实施认证不会延期，不降标准。目前检查员经过两年的实践，专业水平能够满足认证要求。.经过摸底、测算发现，除了推动极少一部分独家小品种企业积极认证以外，其他品种通过替代等手段，正常申请并通过认证的企业产能应可以满足市场需求。     
    
    据了解，认证现场检查周期约为6个月左右。这也就意味着，如果无菌企业在今年6月份之前还未提交认证申请，今年年底前通过认证的压力巨大；如果今年10月份还没有提交申请，年底通过认证的希望渺茫。今年1月份，国家局认证中心收到的认证申请达到了100多份，申请数量明显增加，现场认证检查的压力陡增。     
    
    目前，企业非常关心现场检查结果评定是否有缺陷数量规定，即发现几个缺陷就通不过了。对此，孙京林表示，希望企业正确面对缺陷，积极整改，实事求是地报材料，不搞弄虚作假。现场检查结果评定并没有缺陷数量的规定，但是对提供虚假材料数据的，一经发现将给予严厉惩处。为给检查员提供缺陷实例的检查指导，国家局将公布一些典型的缺陷实例，帮助企业理解何种情况会判定为严重缺陷和主要缺陷。     
    
    国家局药品认证管理中心已经组织国内外专家编写新修订《药品GMP指南》，详细介绍、比较、研究、推荐一些好的做法，希望企业能在实施认证中间接或直接进行消化吸收。指南除了共用部分之外，还包括无菌药品、口服固体制剂和原料药生产3个具体类别，系统解读了GMP技术要求和实施指导。希望企业认证学习并积极实践，而不是一味地反映新修订药品GMP的实施难度。     
    
    培训班上，通过认证的企业还介绍了各自的认证经验。北京亚东生物制药有限公司的代表表示，该企业实施新修订药品GMP认证的经验有二：一是设计生产流程是关键，如果设计不合理，很难控制后续的生产质量；二是风险控制至关重要，风险控制不是靠人检查来实现的，而是通过控制风险点，提升生产设备工艺技术来达到。该企业胶囊生产线共有2000多个风险控制点。     
    
    上海第一生化药业有限公司党委书记孙忠达说：“公司的2条冻干粉针和2条无菌制剂生产线都通过了新修订药品GMP认证。我们认为，通过认证首先要吃透精神。我们先后召开了20多次研讨会，投入2亿元资金，突出软件建设，发动基层一线职工提高无菌质量意识，关注细节。比如手怎么放，门怎么开，在无菌区走路的速度怎么控制等等。我们接触的认证检查员都非常专业，检查的侧重点在现场，都是看着操作，晚上也跟着夜班看操作，非常认真。对于企业来说，风险管理和变更偏差特别重要。”     
    
    本次培训班的开办受到了企业的热烈欢迎。据了解，培训主办单位中国医药报社还将在各省开展培训，发挥舆论引导作用。     
    
    评论员文章     
    
    以法治凝聚改革共识     
    
    □ 杨人忠     
    
    诺贝尔经济学奖得主、美国经济学家道格拉斯·诺斯认为，一个企业、一个国家如果要成功，并不是取决于表面上看到的新产品、新技术，本质上是取决于制度。如果制度能够使企业适应时代的变化，那么这个模式一定是普适的。     
    
    药品GMP认证制度，就是“能够使企业适应时代变化”的制度。世界卫生组织在上世纪60年代中期开始组织制定药品GMP，发达国家的医药产业经过这样一个过程，从一开始的粗放式发展到执行GMP；再到执行cGMP，就是更高水平的GMP；直到加入国际PIC/S组织，这个组织内各个国家之间的GMP是可以互认的。     
    
    中国则从上世纪80年代开始推行药品GMP，历经3次修订，1999年第一次在全国强制性推行。近10年来，国际上药品监管标准一体化的趋势明显加速，GMP在不断发展，WHO对其药品GMP进行了修订，提高了技术标准；美国药品GMP在现场检查中又引入了风险管理理念；欧盟不断丰富其条款内容。被称为“史上最严GMP”的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》应运而生，成为我国医药产业以中国姿态迈入国际GMP轨道的一个里程碑。     
    
    丑陋的小虫蜕变成美丽的蝴蝶，要经历作茧自缚的苦难、破茧而出的考验、化蛹为蝶的折磨。制药企业的成长以及医药产业的发展又何尝不是如此。新修订药品GMP自2011年3月1日施行以来，各地区、各部门密切配合，加大宣传实施力度，部分药品生产企业已经率先通过认证，发挥了良好的示范带头作用。但总体来看，距离预期目标仍有较大差距，特别是无菌制剂生产要在2013年年底实现预期目标，任务尤为紧迫。主要原因是经济社会双重转型的压力，思想观念多元多样的碰撞，利益格局板结固化的隐忧，导致一些企业表现出认证疲劳症和改革疑虑症，存在观望等待情绪。     
    
    企业强则国家强。为鼓励和引导药品生产企业尽快达到新修订药品GMP要求，日前，国家食品药品监管局、国家发改委、工业和信息化部、卫生部4部委印发《关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药产业升级有关问题的通知》，推出了兼并重组、认证检查、审评审批、委托生产、价格调整、招标采购和技术改造7个方面的鼓励措施，鼓励和引导药品生产企业加快实施新修订药品GMP。     
    
    释放“政策红利”，必须遵循“成本法则”。关于产品质量与成本的关系问题，企业界有一个著名的1∶10∶100的“成本法则”。意思是说，假如企业在生产前发现一项缺陷并加以纠正，仅需1元钱；如果该缺陷在生产线上被发现，则需花10元钱的代价来改正；如果此缺陷在市场上被消费者发现，则需花上100倍甚至于上千倍的代价来弥补。     
    
    使人疲惫的往往不是远处的高山，而是你鞋里的一粒沙子。企业对实施新修订药品GMP采取等待观望的态度，忽视“成本法则”便是那“鞋里的一粒沙子”。美国经济学家加勒特·哈丁的《公地的悲剧》曾描述了这样的情景：一群牧民在同一块公共草场放牧，每个人都想多养羊以增加个人收益，导致草场质量不断下降。人们都知道资源将由于过度使用而枯竭，但人们对过度使用或侵占感到无能为力。法规的作用就是限制个体行为的利益最大化，以防发生“公地悲剧”。     
    
    药品安全的“公地”需要所有医药企业维护。“柔性政策”彰显“刚性法规”，遵循“成本法则”必须依法行政。在坚持“标准不降低、时间不放宽”的前提下，4部委鼓励措施进一步表明了国家推进实施新修订药品GMP的要求是一致的，标准是严格的，决心是坚定的。为了防止企业在最后期限扎堆申请认证，国家局已经部署各级食品药品监管部门努力做到认证进度均匀分布，认证标准统一把握，认证工作公平公正，全国各地都是一样的标准、一样的要求和一样的尺度，绝不允许出现检查认证工作宽严不一、前紧后松的情况。     
    
    法律的权威和生命在于实施。执法者必须忠实于法律。习近平同志最近指出，各级领导机关和领导干部要提高运用法治思维和法治方式的能力，努力以法治凝聚改革共识、规范发展行为、促进矛盾化解、保障社会和谐。要加强对执法活动的监督，坚决排除对执法活动的非法干预，坚决防止和克服地方保护主义和部门保护主义，坚决惩治腐败现象，做到有权必有责、用权受监督、违法必追究。各级认证检查机构要规范认证检查程序，严格执行认证检查工作纪律。对徇私舞弊、降低标准的检查员或认证检查机构，要依法依纪严肃处理。对弄虚作假、投机取巧的企业，一经查实，一律严肃处理，坚决收回GMP证书。     
    
    凤凰涅槃，浴火重生，其羽更丰，其音更清。期望制药企业积极适应时代变化，自觉遵循“成本法则”，加快新修订药品GMP认证步伐，以新一代制药人的自信和自觉，投身医药产业转型升级的大潮中，实现从必然王国到自由王国的飞跃。 

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