Blinatumomab领跑双特异性抗体研发

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  • 来源:中国医药报
  • 2014-12-09 12:06

  12月3日,安进公司的癌症免疫治疗药物Blinatumomab获得美国食品药品管理局(FDA)的批准,用于治疗费城染色体阴性(Ph-)复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL),从而成为美国第一个上市的双特异性抗体(BsAB)。在此之前的5月份,Blinatumomab就获得FDA的优先审批资格。同时安进公司也已经向欧洲药品管理局(EMA)申请该药上市用于治疗Ph-ALL。

  Blinatumomab于2000年由Micromet公司研制,2012年被安进公司以11.6亿美元收购。该药是一种双特异性T细胞连接蛋白(BiTE),这种蛋白可以连接T细胞和癌细胞,令T细胞可以选择性地接近癌细胞而达到特异性杀伤的治疗效果。然而,Blinatumomab不仅是简单地把T细胞与肿瘤细胞相结合,还通过与T细胞表面CD3受体相结合形成复合物,进一步激活T细胞信号通路,使T细胞表达CD69、CD25,上调细胞黏附分子(CD2)、短暂释放炎症因子,令T细胞活化,并促使T细胞增殖。

  双特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体,能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁,激发具有导向性的免疫反应,是基因工程抗体的一种,现已成为抗体工程领域的热点,在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。目前这种抗体的制备主要有3种方法:化学偶联法、杂交-杂交瘤法、基因工程抗体制备法(最常用也最先进)。

  其实,早在30年前,Medarex公司就研制了世界第一个双特异性抗体,并于2001年进入Ⅲ期临床。不幸的是,由于生产问题以及临床试验的失败,导致这种治疗方法归于沉寂。尽管后来Trion制药用大鼠-小鼠杂交的方法成功地研制出双特异性抗体Catumaxomab,并于2009年以治疗恶性腹水的适应证进入欧洲市场,但是仍然没有几家公司能研制这种难以控制以及相对低效的以四元杂交瘤为基础的双特异性抗体制剂。

  若干年过去了,研究者在各种研究中学到了很多,现在的双特异性抗体已经更稳定,更易生产,免疫原性更低,在体内维持的时间也更长。尤其是Blinatumomab成功地快速(仅2个月审评时间)上市,为双特异性抗体再次正名。

  现在,美国已有10余种双特异性抗体进入临床阶段。

  MEHD7945A:该药由基因泰克公司研制,是一种人源IgG1单克隆抗体,能够同时作用于人类表皮生长因子受体3(HER3)和表皮生长因子受体(EGFR)。该药目前处于Ⅱ期临床试验阶段,主要评价其对于头颈部转移性鳞状细胞癌和转移性结肠癌的有效安全性。

  ABT-122和ABT-981:这两种单抗均由艾伯维公司研发,均是新型的双变量域免疫球蛋白(DVD-Ig)。其中,ABT-122能同时阻断肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-17,用于治疗类风湿性关节炎,目前已进行到Ⅱ期临床阶段;而ABT-981则同时作用IL-1α和IL-1β,用于治疗骨关节炎,目前也已进行到Ⅱ期临床阶段。

  SAR156597:该药由赛诺菲公司研制,能同时作用于IL-4和IL-13,目标适应证为特发性肺纤维化,目前处于Ⅱ期临床阶段。此外,该药已被FDA授予孤儿药地位。

  MM-111:该药由Merrimack制药研制。临床前研究表明,MM-111对HER2和HER3有很高的特异性和亲和力。其中,HER2臂是最初的肿瘤细胞靶点,而HER3臂阻断生长因子诱导的细胞信号,起到治疗作用。目前其拟适应证是治疗胃癌,已进行到Ⅱ期临床试验阶段。此外,该药也被期待与其他靶向HER2的药物联合使用,如曲妥珠单抗和拉帕替尼,主要是由于MM-111能阻断HER3介导的肿瘤细胞耐药性。

  IMCgp100:该药由Immunocore公司研制,由一种高亲和性、可溶性的T细胞受体融合至抗CD3单链抗体片段组成,这种T细胞受体能与HLA-A2限制性黑色素瘤-相关抗原gp100肽特异性结合。这种靶向作用和其他已经报道的许多免疫治疗药物有着明显的差异:不是靶向作用于细胞表面蛋白,而是作用于肽HLA复合物,因而形成了细胞内蛋白靶点。

  RO5520985:该药由罗氏公司研制,由两种不同的轻链和两种不同的重链组成,一端与血管生成素2(ANG2)连接,另一端基于贝伐珠单抗设计,与血管内皮生长因子A(VEGFA)结合。目前该药处于Ⅱ期临床阶段,用于治疗结肠癌。

  XmAb5871:该药最初由Xencor公司研制,2011年1月Xencor将这一候选药物授权给安进公司。该抗体靶向于抗原CD19和CD32B,用于自身免疫性疾病的治疗。临床前研究表明,XmAb5871能够抑制人源化红斑狼疮小鼠模型中的自身免疫反应,这表明XmAb5871有望对多种自身免疫性疾病有效,包括红斑狼疮、类风湿性关节炎等。目前其用于类风湿性关节炎的治疗处于Ⅱ/Ⅰ期临床阶段。

  COVA322:该药由Covagen公司研制,是一种抗TNF和IL-17A的双特异性抗体。COVA322的特殊之处在于其抗TNF和IL-17A的效价达到皮摩尔级。该药主要用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、银屑病关节炎、牛皮癣和强直性脊柱炎,目前处于Ⅰb/Ⅱa期临床试验阶段。

  ALX-0761:该药由Ablynx公司研制,目前由Ablynx和默克雪兰诺共同开发。ALX-0761是一种能够同时瓦解IL-17A和IL-17F的双特异性抗体,主要用于治疗银屑病关节炎,目前处于Ⅰ期临床阶段。

  AFM13和AFM11:这两个品种均由Affimed公司研制。AFM13靶向CD30和CD16A,CD30在里-斯二氏细胞上过度表达,而里-斯二氏细胞是霍奇金淋巴瘤的标志性物质。该药治疗霍奇金淋巴瘤的研究已经进入Ⅱ期临床试验阶段。

  AFM11靶向CD19和CD3,CD19在多种恶性B细胞上表达,因此其用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病,目前处于Ⅰ期临床试验阶段。

  MEDI-565:该药又名MT111,由MedImmune公司研制,是一种癌胚抗原(CEA)/CD3双特异性抗体。CEA蛋白主要分布在一系列胃肠道癌细胞的表面,包括大肠癌、胰腺癌、食管及胃癌。该药目前处于Ⅰ期临床阶段,适应证为胃肠道腺瘤。

  Ertumaxomab:该药由Trion公司研制,是一种具有三种功能的抗体,作用靶点主要有HER2、CD3以及Fc受体,因此Ertumaxomab不仅靶向肿瘤细胞的HER2,而且能够触发T细胞或T细胞辅助细胞(如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞)介导的免疫效应。目前该药处于Ⅰ期临床阶段,主要适应证为实体肿瘤。

  MGD006和MGD007:这两种药物均是MacroGenics公司原研的双特异性抗体,目前由MacroGenics和法国制药公司施维雅共同开发。MGD006是一种人源性双亲和重新定位(DART)分子,能够同时与白血病细胞表达的CD123抗原和T细胞表达的CD3抗原结合。该药治疗急性髓性白血病(AML)的Ⅰ期临床试验阶段今年6月开始,作为DART候选药物的首个临床研究,具有标志性意义。

  MGD007用于治疗结肠癌,今年7月已进入Ⅰ期临床试验阶段。该药也是一种人源性DART分子,能够同时识别结肠癌细胞表面的GPA33抗原和T细胞表面表达的CD3抗原。

  LY3164530:该药由礼来公司研制,靶点是MET和EGFR,用于治疗晚期肿瘤,目前处于Ⅰ期临床阶段。  (本文由咸达数据提供)

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