“药物晶型之所以重要，除了其对药物稳定性、工艺可开发性以及生物利用度的直接影响外，还有一个很最重要的原因，即药物晶型是可以申请专利保护的。”采访中，业内专家强调，药物晶型的专利保护也是药物研发过程中的重要一环，重视专利保护成为制药企业参与市场竞争的制胜法宝。

　　晶型专利保护有重要作用

　　中国医学科学院药物研究所杜冠华教授介绍，各国专利法目前都对药物晶型实施专利保护，这对药物晶型研究产生了促进作用。对药物新晶型的专利保护就意味着新药市场保护期的延长，因此，药物晶型的专利申请受到了极大关注，药物晶型研究也取得了快速发展。

　　苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，在药物研发过程中，人们通常会对化学药物的分子结构申请专利保护。而一种药物晶型也可以作为化学药物的一个附加专利，一个药物会在申请基础专利后申请晶型专利，来延长原有药物的专利保护寿命。药物晶型的专利成为各国制药企业占领世界药物市场的利器之一，其保护策略从药物化合物基础专利到后续专利，包括新晶型专利的多重保护，通过后续专利保护来实现延长药品专利的保护期，从而使得企业的经济利益最大化。

　　国家知识产权局专利审查协作北京中心审查员王宏举例说：比如英国葛兰素史克公司的一种抗溃疡药雷尼替丁（Zantac）在Ⅰ晶型专利到期后，又保护了目前作为药物使用的Ⅱ晶型，通过申请新晶型的专利保护延长了药品的生命周期。目前，雷尼替丁每年的销售额高达24亿英镑。而诺华公司的拳头产品之一——用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤的格列卫，其活性成分是甲磺酸伊马替尼，具有α、β和H1 3种晶型。原研药厂与仿制厂商均申请了大量新晶型以及其制备方法的专利申请（约24项）。由于甲磺酸伊马替尼化合物专利已经过了保护期限，因此通过保护药物晶型如α和β晶型，诺华公司可以阻止国内企业的仿制，并延长该药品在我国的独占时间。从这些例子中不难看出，晶型专利对制药企业的重要作用。

　　陈敏华介绍，2014年美国食品药品管理局（FDA）共批准了41个新药，其中包括30个新分子实体（NME）和11个生物制品许可申请（BLA）。在这30个新分子实体中，口服制剂占到19个，除去3个复方制剂外，12个药物（75%）都申请了晶型的相关专利保护。制药企业对药物晶型的重视程度再次得以印证，晶型研究已然成为新药研发过程中的关键。

　　国内企业晶型专利逐渐增多

　　杜冠华表示，过去，我国的药物晶型专利几乎全部是由国际制药公司申请。近年来，这一局面得以扭转，我国制药企业的重视程度日益提高，申请药物晶型专利的数量也在逐渐增加。

　　“自我国建立专利制度之初即有涉及晶型的专利申请，近年来涉及晶型的专利申请整体呈稳步增长趋势。”据王宏介绍，国家知识产权局的一项课题研究显示，截止到2013年6月27日，涉及到药物化合物晶型（包括产品、制备方法以及组合物等）在我国的专利申请共有1953项。特别2009年新版专利法的实施，以及现有的药物晶型审查标准的实施，导致了大量药物晶型专利提出申请，2010~2012年申请量呈较快速度增长。在这些专利申请中，我国的申请总量最多，其次是美国和日本。这与美国、日本在制药领域科研水平较为领先，并且拥有全球大多数的医药企业巨头有关。同时，也可以看出美国和日本制药企业对于我国医药市场和专利保护的重视。

　　而从获得授权的角度来看，“截止到2013年6月27日，我国涉及药物晶型的专利申请获得授权的共有499项。”王宏接着介绍，1990年以前，授权量为0；1991~1996年，每年授权的晶型专利均在10件以下，数量较少；1997~2003年，授权的晶型专利快速增长，从10件/年增长到26件/年；而2004年至今，授权晶型专利继续增长并维持于较高水平，年授权量在40件以上。从授权的药物晶型专利总量上来看，我国最多（216件），其次是美国（92件）和日本（59件）。

　　“上述数据在一定程度上反映出我国主要制药企业、科研院所等，已经认识到晶型药物专利保护的重要性。”王宏表示。而事实还证明，在当前晶型药物专利遭遇“专利挑战”日渐突出的情况下，我国甚至在与国际大型制药公司的专利纠纷中也能够成为赢家，如我国正大天晴公司和英国葛兰素史克公司的阿德福韦酯E晶型专利权之争，就以我国晶型研究获得专利权而告终。

　　作为创新型制药企业，绿叶制药就高度重视自主创新和知识产权保护的结合，知识产权保护已经贯穿到企业的产品研发、生产质量、市场销售、并购合作、法规注册等各个环节。刚刚入选国家知识产权局全国第四批“百千万知识产权人才工程”百名高层次人才培养名单的绿叶制药集团知识产权部总监孙丽芳谈及，针对每一个在研项目的研发进度和目标市场，绿叶制药都采取专利全面挖掘、专利实时监测、专利伞保护相结合的专利策略，其中就包括对晶型的专利保护。以具有新结构和新作用机制的在研抗抑郁新药LY03005为例，目前已申请了化合物、晶型、制剂、杂质和新用途等专利。孙丽芳说：“2006年申请化合物专利后，我们并没有停止研究的脚步，又针对化合物进行了晶型研究，筛选出优势药物晶型，并及时申请专利保护。2010年在中国提交专利申请，2011年提交了PCT申请。该PCT申请进入到中国、欧洲、日本、韩国、俄罗斯、加拿大、巴西、澳大利亚、新加坡、美国、马来西亚，目前已在中国、美国、韩国获得授权。”通过申请晶型专利，一方面及时保护了研发成果，另一方面可以延长药物的专利保护期。

　　晶型专利保护意识仍待加强

　　“对各国在华药物晶型专利申请授权比例的统计表明，美国、日本、欧洲等国家/地区在我国申请药物晶型专利获得授权的比例，明显高于我国药物晶型专利申请的授权比例，其原因也在于前者的药物研发技术水平较高。”王宏分析，对在我国申请得到授权的药物晶型发明专利进行统计可以发现，一些市场占有比例较大、疗效较好的药物化合物都具有多件药物晶型专利。例如，赛诺菲安万特公司的硫酸氢氯吡格雷有11个晶型专利，武田制药的非布索坦有9个，辉瑞公司的阿托伐他汀钙和文拉法辛分别有8个和7个，葛兰素史克公司的阿德福韦酯有6个。

　　同时，王宏提醒，统计发现，具有晶型专利最多的前几位药物都是由世界著名的大型制药企业研发、生产、销售的，且多为这些制药企业的拳头产品。以辉瑞公司的阿托伐他汀钙为例，2004年成为世界第一个销售额突破百亿美元的药物，在2011年专利保护到期之前，其销售额更是达到130多亿美元。2009~2010年，受到其专利保护即将到期的影响，在美国的销售额大幅下降，然而由于其专利保护策略的制定，其在世界其他国家和地区的销售额仍在不断增长。可见，国际上的各大型制药企业对于其药物，特别是重点药物的晶型专利保护相当重视，而且它们通常非常擅长于根据各国家和地区的专利审查标准，实施自己的保护策略。

　　“在欧美等发达国家，药物晶型研究及其专利保护已经相当成熟，通常在一个新药化合物进入临床以后就会展开药物晶型的专利申报和保护。”对比而言，陈敏华强调，我国的药物晶型专利保护意识和战略布局仍需加强。我国晶型研究起步较晚，虽然对其认识已经有一定的基础，但是晶型专利的保护与管理明显不足。

　　王宏还谈到，对于已得到授权的中国药物晶型专利申请，数量最多的前10名分别是：天津药物研究院（21件），阿斯利康（14件），辉瑞（12件），法玛西亚（11件），默克（11件），贝林格尔（10件），诺瓦提斯（9件），上海医药工业研究院（8件），武田制药（8件）和南京卡文迪许生物工程技术有限公司（8件）。从中发现，国外的授权专利主要集中在一些大型制药公司手中，而国内的授权专利则主要集中在研究院所。这也反映出我国的药物晶型专利在产业应用方面还远不如国外。

　　对此，陈敏华强调，随着我国进入临床阶段的1.1类新药数量不断增多，对这些新药化合物展开充分的晶型研究，并对晶型实施完整的专利保护至关重要。随着专注于提供药物晶型技术服务的公司的出现，我国的创新药研发企业也可以通过对外合作的方式实现对新药化合物晶型专利的有效保护，进而提高专利的产业应用。

　　孙丽芳则认为，随着药企药物晶型研究意识和申请晶型专利保护意识的增强，如何在专利申请文本中合理地表征晶型，获得尽可能大的专利保护范围，也可能是药企目前面临的问题。

　　采访中，专家一再强调，晶型不仅影响着药物的质量、药效、安全性，还影响着一个药物是否能够上市以及上市后的市场竞争力。在趋于规范的中国药物竞争市场，机会将更多地青睐那些注重产品质量并重视知识产权的企业。

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