9月21日，大洋彼岸的一封电子邮件发至绿叶制药集团的邮箱，这封邮件来自美国食品药品管理局(FDA)。看到信上赫然写明的“The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials”，身为绿叶制药集团副总裁的李又欣既激动又平静。激动的是研发工作又传捷报，FDA正式确认绿叶制药的利培酮微球注射剂（LY03004）不需再进行任何临床试验，可在美提交新药申请（NDA）；平静的是，这个结果又在意料之中，因为前期绿叶制药已经开展了大量严格且扎实的工作。

　　据悉，这是FDA首次向我国药企敞开获准提交NDA的大门，LY03004成为目前我国创新药在FDA申报之路上走得最远的一个。其在最终获FDA批准渐进过程中所展示的“中国功夫”，或许值得业内借鉴。

　 　经验一：在高平台上“造药”

　　绿叶制药从2000年开始介入创新制剂领域，是国内最早进入该领域的企业之一。创新制剂具有技术难度大、临床风险低、临床价值高等特点，绿叶制药根据自己的特点和发展战略，将创新制剂中的微球制剂作为10余年来“主攻”目标之一。

　　由于存在较高的技术壁垒，微球的关键技术仍掌握在欧美和日本等发达国家之手。目前，在全球上市的10余个微球制剂品种中，仍缺乏我国产品的“身影”。作为绿叶制药的研发总负责人，李又欣认为，制约我国创新制剂发展的瓶颈之一，就在于缺乏高水准的技术平台，为此绿叶制药一直致力于打造长效缓释微球制剂技术平台。

　　经过10余年的积淀，绿叶制药的研发团队成功建立了长效缓控释技术平台，掌握了一系列核心关键技术，研究水平处于国内一流，在国际上亦颇具竞争力。这一技术平台包括了从微球制剂的基础研究到中试等各个环节。特别值得一提的是，为了打破高端辅料依赖国外进口的局面，绿叶制药突破了注射级微球辅料的精制技术，完成4类合成磷脂的中试试验；同时自主研发了微球生产的关键设备，建成了微球中试车间，其产量接近大生产，一举克服了中试和辅料这两大制约我国长效缓控释制剂成果转化的瓶颈。

　　2014年，依托于绿叶制药建立的国内首个“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过科技部的验收，这也足以证明绿叶制药在长效缓控释制剂研发领域的不俗实力。李又欣介绍，目前，绿叶制药在研的6个微球制剂中有3个为国际首创，其他项目也均为对国际重大产品的改进，不少项目被列入“重大新药创制”国家科技重大专项。

　　“好马还要配好鞍”，高技术平台如何与产品对接？绿叶制药发现，微球制剂技术在慢性疾病如糖尿病，以及中枢神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症等需要长期给药的疾病领域应用看好，能够一箭双雕——解决用药依从性并提高疗效。于是，他们扬长避短，选择了产品生命周期更长、更新换代更慢的中枢神经系统疾病治疗药物，作为微球制剂平台上的“造药”目标。

　　精神分裂症是一种严重的精神障碍，具有思维中断，影响语言、观念和自我认知的特征。根据世界卫生组织(WHO)统计，全球有超过2100万人受到精神分裂症的困扰。在抗精神分裂症药物中，利培酮属多巴胺D2拮抗剂，最初由美国强生公司旗下的杨森开发，专利到期之后有多个仿制药上市。2003年，强生研发上市了两周给药一次的利培酮微球制剂，即使在抗精神病药物市场份额缩减的形势下，其2014年的全球销售额仍高达11.9亿美元。该产品的优势是能很好地控制症状，具有良好的耐受性。但是，它本身亦有硬伤：首次注射后有3周左右几乎没有药物释放，必须口服利培酮给予补充，而精神分裂症患者的用药依从性本来就不佳。

　　针对这一缺陷，绿叶制药在微球技术平台上，研发了无药物迟释期、起效迅速、疗效更稳定的利培酮微球注射剂（LY03004），两周给药1次，之后可迅速达到稳态血药浓度，毋须再服用口服制剂，优化了临床治疗方案，有效提高了患者的依从性。

　 　经验二：在严法规下“寻路”

　　绿叶制药在微球技术平台上的耕耘，目的并不仅仅满足于驰骋国内市场。这一创新型企业的美好愿景是：以创新和国际化为方向，力争2020年成为世界100强的国际性专业制药企业。在这一愿景下，放眼全球，进军国际市场成为必然的选择。李又欣表示：“绿叶制药目前离世界百强仍有差距，但实现这一目标不仅仅体现在销售额上，更重要的是看有没有创新药物在国际主流市场注册和销售，如美国、欧盟和日本市场代表着制药行业技术和质量的最高水平，如果我们能啃下这3块硬骨头，成功注册，其他的市场将都不成问题。”

　　对于啃下FDA，绿叶制药早有“野心”。然而，在业内人士看来，中国药企要通过FDA的批准，成功进入美国市场荆棘载途。虽然绿叶制药早有旗下的血脂康先行探路，但传统药和化药的不同“路数”，使得利培酮微球的挺进又缺乏可以完全复制的模板。

　　自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）以来，美国的新药申报可以选择3种途径：一是505(b)(1)途径，要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据；二是505(b)(2)途径，包含完整的安全和有效性报告，但部分信息可以来源于非申请者开展的公开研究结果，如发表的文献；三是505(b)(j)途径，申报内容包括和已上市参比药物有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、剂量和适应证等。前两者称为新药申请（NDA），后者称为简略新药申请（ANDA）。

　　一般情况下，新化学分子实体（NCE）的申报通过505(b)(1)途径，而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物，包括新适应证、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等。

　　走505(b)(2)的申报途径，在李又欣看来，具有许多优势，能够成为利培酮微球进军FDA的可选择之路：其一，一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准的药物或者已发表的文献，由此可省去或减少与参比药物对比的临床试验，明显减少研发成本和缩短研发时间；其二，505(b)(2)申请一经批准可获得一定时间的市场独占期，不仅远远多于ANDA的180天（首仿），还有定价和营销（无仿制药竞争）的优势，商业回报可大大提高；其三，505(b)(2)申报拥有自主知识产权，技术壁垒高，可以作为仿制药厂家抢占市场的手段之一。

　　正是瞄准了这样一个切入点，绿叶制药将利培酮微球推上了进军FDA之路，幕后有一支100人左右的团队为之努力。他们深谙，要想成功，一切都必须高标准，严要求：在研发立项阶段，绿叶制药聘请国际权威咨询机构，对项目的前景和可行性进行预测；针对国内药物开发后期人才欠缺的现状，从海外网罗具有工业界背景的优秀人才；成立了专门的注册团队，包括很多熟识FDA政策、具有国际注册一线经验的人士。李又欣自豪地表示：绿叶制药聘请了8位资深的海外专家，有着最强的外部科学顾问团队，包括临床专家、制剂专家和前FDA专家等。他们希望，通过全力攻关所研发出的利培酮微球，能够抢占20%~40%的市场份额。

　　而除了美国之外，绿叶制药还将致力于在欧洲和日本获得利培酮微球的上市批准。

　 　经验三：在硬基础上“交锋”

　　面对以严格和苛刻著称的FDA，不少企业望而生畏，而绿叶制药作为勇者，在利培酮微球的注册过程中，之所以能一路“过五关斩六将”，用李又欣的话来说，是因为“有坚实的基础，足够的理由”，不报侥幸心理，不存在运气成分。

　　一般来说，在美国进行的临床研究包括一期探索性研究和三期验证性研究。“基于前期的动物实验数据，我们认为，后续的临床试验只要做一期就够了，没有必要做三期。”李又欣补充说，如果做三期临床，还要多花3年时间，多投入几千万元。

　　最初在与FDA讨论临床试验方案时，绿叶制药提出只做PK临床，不做三期大临床的想法，FDA认为数据支持不够充分，不同意。之后，面对绿叶制药及时提交的补充实验数据，FDA当场改变了态度：May or may not, depend on the results of BE study(做或不做取决于生物等效性试验）。

　　2013年初，利培酮微球注射剂（LY03004）正式在美国开展一期临床研究，到今年5月完成的试验结果也向FDA交出了一份满意的答卷——

　　在一项单剂量多次试验中，108名精神分裂症和╱或分裂情感性障碍患者连续5次（每两周1次）接受25.0毫克LY 03004或已上市微球药品（对照药品）的注射。结果显示，LY 03004在第一次用药后两周即达稳态血浆浓度；而对照药品则在第一次用药后4周才能达到。另外，依照美国FDA验证生物等效的标准方法，这项关键性研究证实了在第5次用药后，LY 03004的药代动力学主要指标与对照药品相比在稳态时达到生物等效。

　　在一项多剂量单次注射试验中，32名美国精神分裂症和╱或分裂情感性障碍患者接受25.0毫克或50.0毫克LY 03004或已上市的微球药品（对照药品）的注射。结果显示，LY 03004在注射后第1日即开始释放药物，约在第14天便可达到血药峰浓度水平；而对照药品在单次注射之后仅释放少量药物，此后21天内药物释放亦非常有限，约在第32天才能达到血药峰浓度水平。结果显示，有别于对照药品，患者在首次注射LY 03004后3周毋须再服用口服制剂。

　　基于这几项关键性的一期临床研究结果，9月10日，绿叶制药前往美国，与FDA再次充分讨论了试验结果以及后续工作，并达成一致。会后，很快收到了文中开头提及的邮件，这封邮件即是对9月10日绿叶制药与FDA会议达成一致的正式确认文字。

　　李又欣在谈及经验时强调，由于利培酮微球制剂创新具有一定的难度，也缺乏仿制产品，LY 03004填补了这个空白，同时解决了临床产品的缺陷，FDA也希望有更多的抗精神疾病新药上市。因此，只要你提出的方案科学、合理、可行，有足够的证据证明不会增加产品的安全风险，在提高疗效的同时能降低毒副作用，FDA虽然严格，却并不会刻板地画出条条框框，一切都基于科学性。

　　目前，绿叶制药正在积极准备利培酮微球的NDA材料。在李又欣看来，后面的工作量更大，因为绿叶制药的长效及缓控释制剂的井喷期即将到来，后续有3个产品的NDA可能接踵而至。“我们计划明年下半年提交利培酮微球的NDA，至于是不是国内第一个申报FDA，是不是第一个获得FDA批准，都不是我们所关注的。”作为研发者的李又欣表示，绿叶制药所思所想的，只是做好自己的事。

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