近日，随着首个程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）的获批，肿瘤免疫治疗领域中关于免疫检查点抑制剂的开发进一步得到广泛关注。作为重要的免疫作用新靶点，细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1(PD-1)和PD-L1获得了企业极大的开发热情。

　　自2011年首个免疫检查点抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab，Yervoy）被美国食品药品管理局（FDA）批准上市至今，该领域目前已有4个治疗药物在FDA上市。据Oncosult预计，未来3年还将有3个准备入市。6位“种子选手”各持看家法宝，竞相逐鹿。

　 　施贵宝公司：
　　伊匹单抗和纳武单抗

　　施贵宝公司是首个入场选手，上市首个CTLA-4抑制剂伊匹单抗和首个PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab，Opdivo），也是首个获批2种肿瘤免疫治疗药物组合——Opdivo-Yervoy组合的公司，还是首个研究肿瘤免疫治疗药物与化疗联用（Yervoy治疗广泛期小细胞肺癌，Opdivo辅助治疗ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌）或肿瘤免疫治疗药物与放疗联用（Opdivo一线治疗胶质母细胞瘤）的公司，主攻非小细胞肺癌和黑色素瘤治疗领域。

　　2011年3月，Yervoy上市用于晚期恶性黑色素瘤治疗。2015年10月，Yervoy获批用于恶性黑色素瘤的辅助治疗，至此成功覆盖这一适应证的所有未被满足的需求。

　　2014年12月，Opdivo上市用于晚期恶性黑色素瘤治疗。2015年3月，Opdivo获批用于进行性或含铂化疗后鳞状非小细胞肺癌的治疗，同月获批用于进行性或含铂化疗后非鳞状非小细胞肺癌的二线治疗，至此覆盖该适应证所有未被满足的需求。2015年11月，Opdivo获批用于特定适应证即经抗血管生成治疗后肾细胞癌的治疗。

　　2015年10月，Opdivo-Yervoy组合获批用于BRAF V600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤的治疗。今年1月，Opdivo-Yervoy组合获批用于BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

　　目前，这两种药物的临床研究仍在进行中：Opdivo用于肝癌、复发性小细胞肺癌或转移性头颈部肿瘤的单药治疗；Opdivo-Yervoy组合用于广泛期小细胞肺癌或转移性肾细胞癌、胶质母细胞瘤的一线治疗。

　　默沙东公司：
　　派姆单抗

　　2014年9月，第2个PD-1抑制剂默沙东公司的派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）获批用于不可手术切除或转移性黑色素瘤的二线治疗。2015年10月，Keytruda获批用于PD-L1表达晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗，同时获批的还有其伴随诊断试剂盒，这是首个关联生物标记物允许个性化医疗的肿瘤免疫治疗药物。2015年12月，Keytruda扩大适应证获批：适用于任何BRAF突变状态晚期或转移性黑色素瘤的治疗。

　　Keytruda单药治疗同一适应证的临床研究仍在持续进行，以建立更广泛的应用，包括黑色素瘤的辅助治疗、PD-L1+晚期非小细胞肺癌的一线治疗、PD-L1 +++转移性非小细胞肺癌的一线治疗和非小细胞肺癌的辅助治疗。

　　Keytruda单药治疗更多类别肿瘤的临床研究也正在进行：MSI-H或dMMR Ⅳ期结直肠癌的治疗、转移性三阴性乳腺癌的二线和三线治疗、食管癌的二线治疗、晚期尿路上皮癌的三线治疗、晚期胃癌或胃食管接合部癌的二线治疗和复发转移性头颈部癌的治疗。

　　此外，Keytruda与化疗或外科手术联合治疗也已实现：转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗、复发性或难治性多发性骨髓瘤的治疗、多发性骨髓瘤的一线治疗、晚期胃癌或胃食管接合部癌的一线治疗、复发或转移性头颈部癌的治疗。

　　由此看出，默沙东公司是第2个入场选手，并在与施贵宝Opdivo相同适应证的开发竞争中抢先一步，进行了更广泛肿瘤适应证的开发，且首先进行了PD-L1抑制剂与化疗联合治疗的开发。

　 　罗氏公司：
　　阿特珠单抗

　　今年5月18日，罗氏旗下基因泰克的Tecentriq获批用于膀胱癌最常见类型尿路上皮癌的治疗，这也是首个获批的PD-L1抑制剂。Tecentriq接下来的适应证将是肿瘤表达PD-L1的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗，与Keytruda相同。这项申请刚于今年4月11日获得优先审核资格。

　　Tecentriq单药治疗肺癌的临床研究正在进行，包括转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗、辅以顺铂治疗的局部晚期或转移性和ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌的二线治疗。

　　Tecentriq与各种化疗或抗血管生成疗法联合治疗的临床研究也在进行中，包括转移性非鳞状非小细胞肺癌的二线和三线治疗、转移性三阴性乳腺癌和晚期肾细胞癌的治疗。

　　罗氏公司针对特定适应证膀胱癌首个成功进行了PD-L1抑制剂的开发，且紧跟Keytruda步伐致力于非小细胞肺癌的应用。此外，罗氏还是首个开发PD-L1抑制剂与抗血管生成治疗联用于肾细胞癌的公司。

　　阿斯利康公司：
　　德瓦鲁单抗和曲美木单抗

　　阿斯利康公司首个将CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂组合用于非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和膀胱癌治疗。

　　2015年12月，因为未能改善生存率，CTLA-4抑制剂曲美木单抗（Tremelimumab）用于恶性间皮瘤的开发终止。今年2月，PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗（Durvalumab）用于膀胱癌治疗获得突破性疗法认定，与Tecentriq适应证相同。

　　目前，德瓦鲁单抗单药治疗非小细胞肺癌的临床研究正在进行之中，包括EGFR或ALK野生型、PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三线治疗、经含铂治疗的Ⅲ期不可手术切除患者的非小细胞肺癌的治疗以及ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌的辅助治疗。

　　曲美木单抗＋德瓦鲁单抗联用的临床研究也正在进行，这是CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂的首个组合。第一个目标适应证是肺癌，但尚限于既没有ALK重排，也没有EGFR突变的患者，包括转移性非小细胞肺癌的一线治疗、局部晚期或PD-L1阴性转移性非小细胞肺癌的三线治疗。但是，这不能被视为特定适应证，因为只有50％的亚洲人和10％的非亚洲人表达EGFR，2%~7％的腺癌患者显现ALK重排。然而，如果结果呈阳性，将有助于根据EGFR表达区分患者：若突变存在，则进行抗EGFR治疗；若EGFR表达阴性，则进行CTLA-4+抗PD-L1治疗；若存在ALK重排，则进行抗ALK治疗；若不存在ALK重排，则与免疫检查点抑制剂联用治疗。

　　此外，该药的第2个目标适应证是转移性膀胱癌的一线治疗（德瓦鲁单抗的突破性疗法），第3个目标适应证是转移性头颈部鳞状细胞癌的二线和一线治疗。

　 　默克雪兰诺公司和辉瑞公司：
　　Avelumab

　　这两家公司正在进行PD-L1抑制剂Avelumab用于4项适应证（肺癌、胃癌、卵巢癌和膀胱癌）的开发。

　　Avelumab单药一线或二线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌，是Tecentriq的明确竞争者，与Keytruda适应证相同。

　　Avelumab用于胃癌治疗，与Keytruda相比有2个新的不同目标，分别是与最佳支持治疗联用于胃癌的三线治疗以及化疗诱导后的维持治疗。

　　首个尝试将Avelumab与化疗联用治疗复发/难治性卵巢癌。

　　Avelumab+最佳支持治疗用于进行性局部晚期或转移性膀胱癌的治疗，与Tecentriq和阿斯利康公司的药物组合（曲美木单抗＋德瓦鲁单抗）竞争。

　　由此看出，这两个公司试图联手进入PD-L1抑制剂先锋Keytruda所在的同一市场，但他们另辟蹊径，自胃癌入手。此外，Avelumab也是试用于卵巢癌的首个PD-L1抑制剂。

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