中国医药报记者 蒋红瑜 报道  “5年时间真的很漫长。不过还好，我们总算熬过来了。”近日，聊起历经5年起草的更昔洛韦及注射用更昔洛韦质量标准通过《国际药典》委员会专家审评，并将被收录于2018年版《国际药典》一事，山东省食品药品检验研究院（以下简称“山东省院”）理事长、党委书记李军难掩内心激动，“这项工作的开展，既提升了我们的专业能力，又为世界范围内的药品安全有效和质量可控贡献了一份力量。”

　　据悉，更昔洛韦是美国FDA批准的第一个治疗巨细胞病毒感染的药物，也是目前治疗巨细胞病毒感染类疾病的首选药，在全球应用广泛。而由山东省院起草的品种标准，也是首次被《国际药典》收录。

　　受领任务 迎难而上

　　2012年7月，经中国食品药品检定研究院严格审核，山东省院承担了来自WHO委托的更昔洛韦原料及更昔洛韦注射剂质量标准的起草任务。为此，该院特别成立了专项课题小组。而有过多次起草《中国药典》等国家药品标准经验，且外语优秀的副主任药师高辉，作为主要起草人，负责组织起草工作。

　　“以前起草过的标准，最高也就是国家层面的标准，现在参与的却是国际标准研究，所以刚接到任务还是很兴奋的。但激动之后，我们更多的是忐忑。”高辉坦陈，“对我们来讲，《国际药典》的品种标准是一个完全陌生的领域，之前一点都不了解，更不知道会严格到什么程度。”

　　据了解，早在2012年，在原国家食品药品监督管理局登记备案的更昔洛韦生产企业就非常多，仅原料药就有32家企业32个批准文号，而注射用更昔洛韦有上百家企业141个批准文号，规格则有0.05g、0.15g、0.25g和0.5g四种。

　　据高辉介绍，当时国内并没有统一的更昔洛韦标准，再加上国内生产企业、批准文号和规格比较多，因此，他们必须先花费大量时间梳理并厘清国内现有标准。同时，更昔洛韦在国际上的标准也不统一，尤其是有关物质和含量测定检测方法的液相色谱系统，更是五花八门。由于色谱系统会直接影响到药物中杂质的检出，而杂质又与临床使用中的不良反应密切相关，所以，如何选择统一有效的色谱系统对杂质进行控制，是起草标准的一个技术难点。

　　“正因为这样，更昔洛韦的标准起草工作才非常紧迫而重要。当时大伙儿的感觉就是咬着牙上‘前线’。”高辉告诉记者，根据《国际药典》的起草指导原则，结合对现有各国标准、国内外文献的广泛调研，他们决定围绕更昔洛韦的性状、鉴别、检查、含量测定等项目制定标准。

图为专项课题小组成员采用液质联用仪对更昔洛韦有关物质进行分析。

　　深入研究 问题多多

　　方案定下后，专项课题小组成员在兼顾做好本职工作的同时，开始了漫长的实验、数据整理分析，加班也成了常态。

　　尽管如此，标准起草进度却不是很顺利。

　　2015年1月，专项课题小组完成一组样品实验，在研究比对检测数据时发现，更昔洛韦注射液的pH值为10.5～12.0，有些偏高。他们立即将这一异常情况与中国食品药品检定研究院国际合作高级顾问、WHO国际药典专家委员会委员金少鸿进行了沟通，并就检测数据的异常提出疑问。

　　在详细了解实验过程，并确认实验操作流程规范无误的情况下，金少鸿也认为，pH值太高，注射液就容易与盛装的玻璃容器发生反应，不但会影响到药品的稳定性，也存在玻璃碎屑不易检出等安全问题。

　　随后，金少鸿与WHO药品标准专家委员会Hebert博士积极沟通，最终将起草任务由更昔洛韦注射液（水针）调整为注射用更昔洛韦（粉针）。

　　虽然只是一字之差，但却意味着专项课题小组之前的很多实验都要推倒重来，数据也要重新收集整理。

　　“在标准起草过程中，经历多次反复修改也很正常，但很多实验需要重新来过，却给大家带来不小的触动。”回想起起草标准的日日夜夜，山东省院化药室副主任徐玉文仍然为大家的努力和敬业感到自豪，“为了确保品种标准的科学性和准确性，专项课题小组并没有气馁，也没有怨言，而是继续加班加点验证数据的可靠性。”

　　刻苦攻关 喜结硕果

　　据了解，由于《国际药典》涉及不同地域的使用人群，所以，在标准制定中还要充分考虑检测成本因素。而在美国药典和欧洲药典中，通常采用紫外和红外光谱等方法鉴别更昔洛韦，经济成本偏高。由于薄层色谱法成本低、现象直观、专属性强，更适于在发展中国家实验室推广，因此，山东省院在标准制定中，将薄层色谱法用于更昔洛韦的专属鉴别。

　　在实验过程中，专项课题小组分别设定了4种不同的鉴别方法，并在标准中给出了3种组合方案，以兼顾不同国家和地区实验室的实际情况。在鉴别检查时，各实验室可根据自身的实验条件选择不同的方案，有效避免了某些第三世界国家因不具备相关检测设备，无法按照标准检测的问题。同时，也有利于从不同角度全方位控制更昔洛韦质量，提升标准的质量控制水平。

　　据介绍，杂质控制是药品质控的关键。按照杂质谱理念，专项课题小组以分离杂质数和杂质色谱峰纯度为指标，筛选出最佳色谱系统，从而有效解决了更昔洛韦原料和注射剂有关物质及含量测定方法液相色谱系统不统一的技术难题，实现了原料与制剂色谱系统的一致性。

　　而在检测方法的建立过程中，专项课题小组进行了严密的方法学验证，明确了各主要杂质的相对保留时间，实现了对杂质的定性定量分析，并结合合成工艺对杂质进行了溯源。

　　无数个不眠之夜之后，时间来到2016年3月，更昔洛韦及注射用更昔洛韦质量标准初稿起草完毕。随后，根据WHO药品标准专家委员会专家的意见，专项课题小组又分别于2016年10月和2017年1月提交了修改后的标准修改稿与终稿。

　　功夫不负有心人。2017年10月，在日内瓦召开的WHO第52届药品质量标准专家委员会会议，宣布了由山东省院起草的更昔洛韦和注射用更昔洛韦两个品种的标准通过审核，确定收载到2018年版《国际药典》。

　　而高辉等人根据该研究成果撰写的《更昔洛韦及其注射液杂质分析》一文，也被国家核心期刊《药物分析杂志》收录并公开发表。

　　记者在采访中还了解到，在实验过程中，专项课题小组还注意到更昔洛韦存在多晶型的现象。对此，专项课题小组采用重结晶的方法制 备了更昔洛韦的2种晶体，并通过熔点测定、红外光谱、粉末X-射线衍射、差示热分析等方法对晶型结构进行了分析，并将就更昔洛韦不同晶型的药效是否存在差异进行研究。

　　“下一步，我们争取承担更多《国际药典》的起草任务，在提升自身能力建设的同时，继续为药品的质量可控做贡献。”李军表示。

       （图片由山东省食品药品检验研究院提供）

（责任编辑：齐桂榕）

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