编者按

　　仿制药质量和疗效一致性评价，是仿制药与原研药的PK——要求仿制药的质量与疗效达到与原研药一致的水平。这种PK，需要制药企业付出很多的努力，克服很多的困难。

　　仿制药通过一致性评价，不仅能让患者用药更加安全有效，也有助于提高企业的药品研发水平，使企业发展更加健康，更可持续。

　　本期起，医药周刊推出“探访仿制药一致性评价”系列报道，敬请关注。

正大天晴技术人员在探讨BE试验相关问题。

　　“回忆起来很简单，当时的过程很艰辛！”谈及产品通过仿制药一致性评价的经历，南京正大天晴制药有限公司相关负责人说。

　　2016年3月，口服固体制剂仿制药质量和疗效一致性评价的“发令枪”打响，我国制药业掀起了一场规模宏大的“质量革命”。自此，药品监管部门、制药企业以及临床试验机构积极投入仿制药一致性评价工作中。时至今日，国家药品监管部门已先后公告5批共57个药品品规通过一致性评价。

　　“国家推进仿制药一致性评价工作是利国利民的重大举措。”上海迪赛诺生物医药有限公司总经理安晓霞说，“通过进行一致性评价，不仅大幅提高我国仿制药质量，促进实现仿制药替代原研药，让国内患者有更多的用药选择，降低患者医药费用，还将促进制药行业研发水平的提高。”

　　“绝不能让一致性评价变成‘一次性评价’”

　　2016年12月，正大天晴工作人员在仿制药一致性评价受试者的卫生间发现一个烟头。考虑到吸烟会影响生物等效性（BE）试验的准确性，正大天晴一致性评价技术团队决定对60名受试者进行一一排查。

　　自2015年年底国家号召仿制药进行一致性评价起，正大天晴就积极“备战”，成立了一致性评价工作领导小组和技术团队。

　　寻找承接BE试验的临床机构十分困难。面对刚刚出台的一致性评价相关规定，许多医疗机构并不清楚怎样的标准可以达到国家要求。“万事开头难，全国100多家医疗机构中，愿意承接BE试验的屈指可数。”正大天晴相关负责人对记者说，通过多次沟通，正大天晴终于与无锡市人民医院达成共识：按照国际标准开展BE试验。

　　接下来，双方共同研习BE试验标准、寻找第三方监管机构、组织现场监控、制订试验方案和书写数据分析报告……多次召开申办方、医疗机构、检测方、数据统计方的四方联席会议，商讨细节、汇总报告。经过多轮研讨，才形成最终试验方案。

　　为确保BE试验所得数据真实可靠，技术团队对试验所有细节进行把控，严格执行方案。

　　在BE试验开始前，受试者都经过严格筛查。除基本检查外，还增加了烟检、酒精检查等。但在试验场地，工作人员竟意外地在受试者的卫生间内发现了烟头。为确保试验数据的精准性，技术团队决定对所有受试者进行重新检测。一番严格的排查，技术团队找出了吸烟的受试者，并发现他在初筛时是利用他人尿样蒙混过关。后来，此人竟然偷偷带入香烟，并用塑料袋将烟包裹起来，藏到了洗手间抽水马桶的盖子下面。

　　“我们对试验细节的把控特别‘严苛’。不仅严格控制每位受试者的用餐、饮水，甚至连饮水的水温都要控制。”该负责人说。据了解，工作人员能够发现受试者隐藏的烟头，表明技术团队对每个试验细节的把控都很严格。

　　“绝不能让一致性评价变成‘一次性评价’。”该负责人表示。

　　经过一年多的艰辛努力，2017年7月，正大天晴生产的瑞舒伐他汀钙片接受了江苏省药监部门的严格检查，并于同年12月成为全国首批通过一致性评价的药品。此番工作共投入资金约1000万元，研发人员约60人。

　　有了第一次的经历和“磨砺”，正大天晴技术团队对以后的一致性评价工作驾轻就熟。目前，该企业已完成10多个品种的BE试验，且全部一次性通过现场检查。

维奥制药技术团队在寻找矿石原料。

　　“历时一年融合才形成一致性评价技术团队”

　　“用了一年时间融合，我们才形成蒙脱石散一致性评价技术团队。”四川维奥制药有限公司研发总监吴庆感慨道。

　　2016年6月，维奥制药成立了一致性评价工作组，确定了重点品种。蒙脱石散作为“289基药目录”中的品种，被列为公司的重中之重。

　　蒙脱石散属于矿物类药品，原料药源于天然矿石。其进行一致性评价虽然不用做BE试验，但药学评价的指标要求更高，包括矿物的结构、元素组成等。

　　由于国内矿物类药品较少，对矿石领域的药用研究几乎空白，所以寻找专业人才成了蒙脱石散一致性评价的最大难点。没有专业人才，就无法探索和制定蒙脱石散与原研药的对比方案。

　　为此，该公司总经理庞国强带队，去河南、四川、辽宁、内蒙古等大型矿厂寻贤访能，结识了许多矿物学专家。

　　然而，研发团队又面临一个新问题——矿物学专家不懂药学，药学专家不懂矿物学，如何将两方面技术人才有机结合？

　　该公司经研究决定，研发团队由药学专家主导，向矿物学专家学习矿物学知识，按照矿物结构，分析与产品疗效和安全性密切相关的质量指标。研发人员倾力进行相关研究，以参比制剂为对照，进行处方、质量标准、晶型、粒度、杂质、溶出曲线等主要药学指标的比较研究，使产品各项质量要求不低于参比制剂。

　　2018年7月，国家药监局发布第五批通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品品规名单，四川维奥制药的蒙脱石散位列其中。

　　“整个团队不胜欣喜！这是一个艰苦的过程，从矿山到产地粗加工，再到产品精加工，整个过程凝聚了团队的力量。”吴庆回忆道。

　　蒙脱石散通过一致性评价，为维奥制药后续产品开展一致性评价工作积累了宝贵经验，增强了工作信心。

　　“我们想做到与原研药的质量疗效一致”

　　2018年5月，迪赛诺的依非韦伦片通过一致性评价。有媒体评价道：“这个品种不简单。”

　　依非韦伦是人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）选择性非核苷类逆转录酶抑制剂，该药口服生物利用度高，半衰期长。其不仅是临床用于HIV-1感染的抗病毒联合治疗一线药物，也是世界卫生组织（WHO）推荐的治疗艾滋病的一线用药之一。

　　迪赛诺依非韦伦片于2016年年底获批上市，是国内该产品首个仿制成功的品种。

　　依非韦伦片上市后，适逢国家推进仿制药一致性评价工作。“其虽是首仿上市，但我们不满足于此，还想做到与原研药的质量疗效一致。”安晓霞的口气中充满自信。

　　在仿制药研制阶段，该品种就选择了用进口原研药作为参比制剂，上市获批前曾按照与原研药质量和疗效一致性评价原则，开展过体外药学研究和BE试验。试验结果显示，依非韦伦片与参比制剂同品同质，体内生物等效性研究结果与原研药等效。因此，依非韦伦片可申请视同通过一致性评价。

　　上海市药监部门仅用6天，即完成了对依非韦伦片的形式审查、补正资料和受理等工作，使其快速通过上海市药监部门受理路径，成为同类型申报中最早进入国家药品审评中心审评序列的品种。

　　2018年5月，迪赛诺依非韦伦片位列第四批通过一致性评价的药品品种名单。该品种是上海首个申报并通过一致性评价的品种，同时也是同品种中全国首个通过一致性评价的品种。

　　“通过依非韦伦片的一致性评价工作，公司的科研团队、生产体系都得到了锻炼和提高。现在对于其他品种的一致性评价工作，我们有了更清晰的认识，包括对法规的理解、对技术的要求等，执行起来胸有成竹。”安晓霞说。

　　在依非韦伦片案例的鼓舞下，迪赛诺对现有品种进行分类、分批，陆续开展一致性评价工作。

　　截至2018年7月底，全国已通过和正在评审中的一致性评价品种已达121个，规格236个，涉及药企104家。其中，浙江华海药业、扬子江药业等28家药企的35个品种、57个规格通过了一致性评价。（记者 窦洁）

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