12月1日即将实施的新修订《药品管理法》中提出了药品上市后变更管理，这是建立药品全生命周期质量控制体系的重要组成部分。

　　药品的工艺变更贯穿于药品研发、生产和流通全生命周期。在监管层面，工艺变更可分为临床试验期间（IND）变更和药品批准上市后工艺变更（AfterNDA·BLAapproval）。

　　在临床试验期间，工艺处于不断优化完善、规模扩大的变化过程，变更对产品属性的影响可通过正在进行的临床试验（或桥接临床试验）予以验证。上市后工艺变更则不同。临床试验已经结束，药品已获批上市，同时生产工艺、控制策略和分析方法已有应用经验，并且建立了质量管理体系。上市后工艺变更，变更后的产品与变更前的产品应有可比性。

　　为了更好地控制重大变更对药品产生潜在不良影响的风险，美国食品药品管理局（FDA）多年来一直使用可比性报告(ComparabilityProtocol，CP)/上市后变更管理方案（Post-approvalChangeManagementProtocol/PACMPinICHQ12）CP/PACMP，以降低重大变更对药品产生潜在不良影响的风险。

　　由于生物制品的结构、修饰和稳定性都比较复杂，工艺属性和工艺参数相对难以控制，上市后工艺变更对产品稳定性和活性提出更大挑战。在此以生物制品为例，介绍FDA就上市药品工艺变更的法规管理。

　　FDA对生物制品上市后工艺变更不但有较长的监管史而且监管力度大。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）有三个办公室，其中一个办公室曾一年收到6000多份上市后变更申请和年报。根据FDA相关法规（21CFR314.70and601.12），上市后工艺变更根据风险可分为重大变更(PAS)、中度变更(CBE30·CBE)和微小变更(AnR)。有关FDA生物制品上市后工艺变更分类，可参考FDA2017颁布的Chemistry,ManufacturingandControlsChangestoanApprovedApplication:CertainBiologicalProducts。

　　可比性报告/上市后变更管理方案（CP/PACMP）是一份详细的书面计划，包括变更对产品质量产生潜在不良影响的风险评估。在重大工艺变更实施之前，申请人可以向FDA提交CP/PACMP。重大变更是指场地变更，工艺放大，工艺流程的增加、删除和替换等。CP/PACMP阐述企业将如何评估特定工艺变更可能对产品质量产生的影响。主要内容包括如下项目：变更计划说明，需要做的检验和研究，分析方法和程序，要达到的认可标准，提出提交报告的类别，如何证明变更后对产品没有不良影响，为了支持拟定变更并证明降级报告类别的合理性。

　　CP/PACMP可用于一次性变更，或者在产品生命周期内重复用于特定类型的变更。对于重复使用CP/PACMP，申请人需要确保变更的影响不会随时间推移对产品质量产生不良影响，并承诺每次使用该CP/PACMP之前，将对变更的风险进行重新评估。在提交CP/PACMP时，企业要与FDA就分析方法、认可标准等进行磋商并达成共识，从而降低变更不被批准的风险。FDA在批准CP/PACMP的同时，可能允许降低实施变更时提交报告的类别，从而使变更后的产品尽早进入市场。CP/PACMP可以作为企业申报策略之一。

　　例如，A企业2019年1月提交重大变更申请（PAS），审批时间是4个月。如果FDA批准，企业A的产品2019年5月可进入市场。B企业2018已经提交了CP，FDA同意该变更可以CBE30的形式提交。B企业2019年1月提交重大变更申请的形式变为CBE30，30天后，如FDA无异议，产品即可进入市场。

　　变是绝对的，不变是相对的。随着科学技术的不断发展，药品生产条件在持续改善，生物制品的工艺也在变更中不断提高。希望新产品始于科学的工艺研究和设计，老品种进行补充工艺研究，建立药品全生命周期质量控制体系，保证药品质量不受变更的影响，从而达到研究者、企业和监管机构的共同目标：为患者提供有效、相对安全、风险可控的药品。（作者系国家药监局药品审评中心首席科学家 钱家华）

(责任编辑：张可欣)