5月20日，阿斯利康和默沙东联合宣布，PARP抑制剂奥拉帕利获得美国FDA批准一项新适应证，用于治疗同源重组修复（HR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。

　　奥拉帕利是全球首个获批的PARP抑制剂，自2014年底美国获批上市后，目前已经涵盖BRCA突变卵巢癌患者的一二线治疗、难治性复发乳腺癌二三线治疗与BRCA突变胰腺癌一线治疗。

PARP抑制剂价值被低估，适应证不断拓展有望带来更多治疗益处

　　合成致死是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象，合成致死是目前抗肿瘤药物领域新的研究方向之一。PARP抑制剂是首款根据合成致死原理研发的抗癌药。

　　PARP抑制剂与BACA1/BRCA2的合成致死机制为：PARP抑制剂可与PARP竞争性结合，导致细胞内大量单链DNA损伤不能及时修复而堆积，未被修复的单链DNA损伤会引发复制叉崩解并由此产生双链DNA损伤，具有很强细胞毒性的双链DNA损伤在正常细胞内可通过BRCA1及BRCA2等因子共同参与介导的同源重组修复途径进行准确修复，而在BRCA1/BRCA2缺陷性的肿瘤细胞内，双链DNA损伤无法修复，或由其他易出错途径修复，导致肿瘤细胞死亡的概率极大增加。根据合成致死原理，PARP抑制剂可选择性杀伤肿瘤细胞的同时不对正常体细胞产生影响。

　　目前，全球获批的PARP抑制剂共有4个，包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利以及他拉唑帕利，主要适应证有乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。中国获批的PARP抑制剂共有2个，2018年，奥拉帕利获国家药监局批准上市，是中国首款小分子靶向PARP抑制剂。再鼎医药与Tesaro达成战略合作协议，获得尼拉帕利在中国市场的独家研发和销售权，2019年，再鼎医药的尼拉帕利在中国获批上市。

　　自2014年上市以来，奥拉帕利已获批卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌与胰腺癌多个适应证，全球销售额从2015年的0.94亿美元增长至2019年的11.98亿美元，年复合增长率高达88.9%，2019年，在市场已有4款PARP抑制剂的背景下，奥拉帕利依然占据市场份额的7成以上。尼拉帕利于2017年3月获批上市，因其在无论BRCA突变是否阳性人群中均可表现出显著获益，未来规模增长动力强劲。

受癌症患者基数大驱动，PARP抑制剂行业市场规模持续增长

　　截至目前，在中国上市的PARP抑制剂仅有两款，尚未有中国地区销售数据统计，类比PARP抑制剂国际销售情况预测，2020年~2024年，中国PARP抑制剂行业市场规模年复合增长率将高于50%。这一数据增长背后的主要驱动因素为：（1）中国乳腺癌等恶性肿瘤发病人数多，肿瘤治疗市场总体规模不断扩大；（2）PARP抑制剂研发进展迅速，获批适应证不断扩宽，覆盖人群更为广泛。

　　中国乳腺癌等恶性肿瘤发病人数多，推动用药需求增加。现阶段上市的PARP抑制剂适应证主要集中于乳腺癌与卵巢癌。中国乳腺癌等恶性肿瘤发病人数呈上升趋势。国际癌症研究中心发布的《2018年全球癌症统计报告：全球185个国家36种癌症发病率和死亡率的估计》指出，2018年，中国恶性肿瘤新发病人数约为428.5万人，死亡人数约为286.5万人，女性患者中乳腺癌为发病率排名首位的癌症，卵巢癌排名第10位，均为严重威胁中国女性生命健康的疾病，中国癌症发病人数及死亡人数的上升将导致肿瘤治疗市场总体规模的扩大，进而带动对PARP抑制剂的需求。

　　已上市药物获批适应证不断扩宽，覆盖人群更广。PARP抑制剂可显著提高癌症患者生存质量。以现阶段PARP抑制剂的热门研发方向卵巢癌为例，卵巢癌易复发，长期以来，卵巢癌患者的治疗以延长患者生存期为目的，PARP抑制剂获批上市为卵巢癌患者的维持治疗提供了良好的解决方案，可显著延长患者生存期。自2014年12月首款PARP抑制剂（用于治疗既往接受过三线以上化疗的BRCA突变晚期卵巢癌）获批以来，其卵巢癌适应证范围不断扩大，于2018年获得BRCA突变晚期卵巢癌一线治疗批准。获批适应证的进一步拓展，有利于扩宽覆盖人群，提升药物市场空间。

新靶点药物研发及联合疗法带来适应证范围的进一步扩大

　　研发方向从BRCA突变逐步向其他HRD患者拓展

　　PARP抑制剂有效性的前提是患者伴有同源重组修复缺陷（HRD），卵巢癌中HRD突变频率最高，因此现有的PARP抑制剂多选择卵巢癌作为首个开发上市的适应证，并逐步向乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等领域延伸，其他潜在有效适应证还包括胆管癌、子宫内膜癌等，药物研发方向从BRCA突变逐步向其他HRD患者拓展，PARP抑制剂适应证范围有望进一步扩大。

　　联合治疗市场前景广阔

　　PARP抑制剂参与的联合治疗为临床诊疗提供了新思路。目前正处于研究中的联用疗法包括：（1）与抗血管生成药联用；（2）与化疗连用；（3）与免疫疗法联用。PARP抑制剂与抗血管生成药联用，可使卵巢癌一线维持治疗适应人群从BRCA突变拓展至HRD阳性患者；与化疗联用，可显著延长卵巢癌患者无进展生存期；与免疫疗法联用，有望扩宽适应证范围，覆盖更加广泛的治疗人群。

政策推动下，PARP抑制剂药物发现、临床应用和商业化持续深入

　　在外企创新药垄断中国医药市场的背景下，近年来，中国政府制定了一系列相关法规政策以支持本土药企发展，鼓励创新药研发，加快创新药的审评审批，将创新药、临床急需用药等药品列入国家重点研发计划。在政策推动下，PARP抑制剂等创新药物研发进展迅速，新药由临床试验到注册审批的时间可有效缩短，上市风险显著降低。

　　现阶段，在中国上市的PARP抑制剂仅有阿斯利康的奥拉帕拉以及Tesaro授权给再鼎医药的尼拉帕利，本土企业PARP抑制剂研发进展最快的为恒瑞医药的氟唑帕利。氟唑帕利BRCA突变阳性和铂类敏感的复发性卵巢癌二线及以上化疗后的治疗适应证已于2019年报产，其他适应证也相继进入临床III期与II期试验。此外，百济神州已就PARP抑制剂Pamiparib作为单药和与替雷利珠单抗联合治疗多种实体恶性肿瘤进行全球临床开发。在外资企业药物取得先发优势的背景下，国产药物多种适应证的开发有望通过差异化获得竞争优势。

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(责任编辑：李硕)