研报精读 | 优质差异化创新品种扬帆远航

  • 2022-07-12 14:41
  • 作者:孙媛媛 杨希成 李博康
  • 来源:中国食品药品网

2021年,国内多家药企借助相关的权益转让在国际化之路上启程。2022年被认为是国产创新药“出海”的收获之年。不久前,传奇生物的CAR-T疗法西达基奥伦塞在美国的获批上市,展现了国际市场对优质差异化品种的认可。本文将从产品力维度对中国自研药物国际化之旅作深入剖析。


授权交易(Licence-out)正当时


随着创新药研发经验的积累,国内创新药企在研发模式上逐渐从“Fast-follow”转变为“Smart-Follow”,具备差异化和Best-in-Class潜质的创新药项目不断涌现,得到了海外药企的青睐。


据不完全统计,2020年至今,中国药企与境外药企签署的合作开发和权益转让协议已超过 50项。其中,首付款最高的是百济神州与诺华关于PD-1抗体药物百泽安在美国、加拿大、欧盟等多个国家和地区开发、生产和商业化合作协议,达6.5亿美元;荣昌生物就抗体偶联小分子药物(ADC)维迪西妥单抗与Seagen达成协议,成功刷新总转让金额纪录,达26亿美元。


良好的合作关系和管线之间的协同也有助于后续研发产品的转让合作。如百济神州和君实生物分别跟授权交易的对手方签署TIGIT抗体产品转让权益协议。


各个转让协议的首付款或者交易总额差距较大,主要与项目的合作时间点和潜在的商业化市场价值有关。对于获批风险高、非常早期的合作(如临床前项目),首付款往往在1 亿美元以下;而对于商业化市场价值大的PD-1抗体药物,交易总额都有望达到10亿美元以上。


从授权交易具体项目的类型来看,主要有两类自研品种,一是大靶点且研发速度名列前茅,即市场表现好/联用潜力大的PD-1抗体产品;二是基于较新靶点(SHP2、ROCK2等)和新型技术平台的产品,如双抗药物、ADC药物等。


产品为王 差异化研发更受青睐


美国食品药品管理局(FDA)批准药物的关键是产品属性导向,需要产品具有足够的差异化和创新性,具体体现为“人无我有,人有我优”。在早期临床试验阶段如果有较为出色的结果,则更有望获得FDA的青睐,“突破性疗法”(历史数据获批成功率较高)和“快速通道”称号有望帮助相关产品加快国际化进程,也是筛选品种的重要依据。


根据以往FDA批准药物的经验,FDA在药物审评决策的过程中并不会考虑药物的价格效应,因此中国药物走向美国市场的路径中,药物的低价策略只能成为差异化的商业做法,并不能提高其获批概率。因此,与现有药物无明显差异的药物被FDA批准的概率较低。药物最终获批最主要的因素还是其对患者的获益情况。FDA批准的药物具体可细分为以下几种类型:


First-in-Class药物


First-in-Class药物属于“人无我有”的状态,是机遇最大但挑战也最大的药物类型,如果出现较好的临床获益,不仅能高效获批,还能获得较好的竞争优势。


First-in-Class药物又可进一步分为四类:第一种是靶点(组合)新、适应症新,该类药物如果能够展现不错的疗效,较为容易获得突破性疗法等认定,临床试验往往也可采用单臂的方式。第二种是靶点(组合)老、适应症全新,临床试验方面参考第一种,但需要充分的概念验证,特别是在相关靶点的其他药物没有对该适应症起作用的情况下,需要谨慎设计和判断。第三种是靶点(组合)新、适应症老,该类药物在临床试验方面往往需要和该适应症的SOC(一线治疗方案)进行头对头非劣效试验。当然,如果在早期临床试验中相关药物已经能够展现出与现有SOC相比明显的优效,依旧有可能以突破性疗法的形式快速获批。第四种是靶点(组合)老,但适应症在该靶点药物方面为首创,需要同时考虑第二种和第三种的情况,面临的市场空间可能也相对有限。


孤儿药


孤儿药(orphan drug)指治疗罕见疾病的医药产品。根据美国《孤儿药法案》,孤儿药资格的授予是FDA鼓励开发用于治疗罕见病创新药的措施。凡获得孤儿药资格认定的新药,有机会获得7年市场独占权。此外,FDA对孤儿药有税费优惠、减免处方药使用者费用、研发资助和方案协助、快速审批通道等一系列的配套措施。2017—2021年,美国孤儿药的市场占比呈现上升趋势,表明在热门疾病、热门适应症逐渐成为竞争性红海的同时,罕见病领域仍然有大量未被满足的临床需求。


近年来,越来越多的由中国创新药企开发的候选药在美国获得孤儿药资格,这成为中国新药走向国际市场临床开发策略之一。如君实生物的特瑞普利单抗已经获得四项适应症的美国孤儿药资格认定,分别是鼻咽癌、黏膜黑色素瘤、肉瘤和食管瘤。和黄医药的索凡替尼是一款多靶点酪氨酸激酶小分子抑制剂,2019年,FDA 授予索凡替尼治疗神经内分泌瘤(NET)的孤儿药资格;2020年,FDA再次授予索凡替尼两项快速通道资格,分别用于治疗胰腺NET和非胰腺NET。目前,和黄医药已针对这两个适应症提交上市申请。


同靶点的更优一代


靶点确定后并不意味着只有唯一解,随着靶点研究的深入以及靶点相关药物临床应用的普及,会有更多的未满足临床需求被发掘,因此出现了“更优”一代。


“更优”一代包括:应对耐药位点,该类药物在目前国内外药物研发中较为常见,比如第三代EGFR抑制剂和第一代EGFR抑制剂相比,解决了后者使用后T790M基因突变的问题;更优的靶点组合或者选择性,比如百济神州的泽布替尼通过一定结合模式的优化,激酶谱显著优于第一代的伊布替尼和阿卡替尼,因此在临床中展现出了综合优势,目前泽布替尼已被 FDA授予复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)三项适应症,均基于国际多中心临床试验数据,其中针对WM的是基于头对头伊布替尼的国际多中心临床试验;非靶点因素的安全性提升,比如和黄医药的赛沃替尼将第一代MET抑制剂常用的喹啉环替换为咪唑并吡啶环,避免了喹啉铜代谢物肾结晶带来的肾毒性,成为第二代MET抑制剂的代表性药物,2011 年该产品成功Licence-out,与阿斯利康签订合作协议共同开发,目前在美国正在进行治疗乳头状肾细胞癌、非小细胞肺癌等多个临床试验。


同靶点同代药物的差异化品种


同代药物中,FDA并不会只选择一款药物批准,产品只要能在综合治疗效果中或细分适应症上做到差异化,依旧拥有较好的获批前景。


比如诺诚健华的奥布替尼在第二代BTK抑制剂中体现出较优的靶点选择性以及血脑屏障透过能力,因此有望在中枢神经系统相关的多发性硬化症(MS)中产生同代的差异化效果。诺诚健华将该产品在MS适应症的除大中华区以外的权益授权给Biogen( 渤健 )。目前该适应症的Ⅱ期临床试验已在中国、欧洲和美国开展。


新技术和优秀平台助跑


新技术和平台效应是国际化的加分项。在新技术方面,中美有望在同一起始点展开研发竞争,中国相关药企已部分展现出在新技术方面的速度和差异化优势。平台效应则有望帮助相关企业在国际多中心临床试验的开设过程中体现出更高的效率。


新技术对中国企业的机会


在差异化、国际化药物研发浪潮中,新兴技术是药企展现自身差异化特色、形成研发平台优势的重要因素。中国在传统技术创新药物的研发方面比海外晚了数十年,而新技术产生的时间点对于中外创新药企是相同的,从而可以帮助国内企业追赶甚至在细分领域处于先发优势。在ADC药物、双抗、细胞和基因治疗、mRNA和PROTAC (蛋白降解靶向嵌合体)等领域,国内药企已经进行了广泛的布局,在细分领域形成了差异化的特色和优势。


美国时间2022年2月28日,FDA批准了金斯瑞生物科技子公司传奇生物与强生合作的CAR-T疗法西达基奥仑赛在美国的上市申请(BLA),这是全球第二款获批上市的BCMA靶向 CAR-T疗法,也是国产创新药“出海”的里程碑。此外,科济药业也已斩获两个产品的再生医学先进疗法(RMAT)申请,展现出较大的发展潜力。在PROTAC方面,据不完全统计,中国共有来自海思科、开拓药业、百济神州、冰洲石和海创药业的六款PROTAC产品进入临床试验阶段,而全球目前进展最快的 PROTAC也刚进入Ⅱ期临床试验,体现出了该领域国内新技术药物的独特优势。


在投融资方面,相关新技术加速问世,吸引投资者加入,助推相关药企研发提速。以细胞和基因治疗为例,在2013年至2020年期间,除2017年外,细胞治疗相关融资数量稳步上升,于2020年达到57起,在2021年极速增长至119起,是近十年来的最高峰,主要是源于种子轮/天使轮、Pre-A至A轮和战略投资数量的大幅度增长。2013年至2017年,种子轮/天使轮投资占所有投资数量的大多数;2018年至2021年期间,Pre-A至A轮的投资数量相较于2018年之前增长较多,且战略投资数量也在稳定增加。


平台效应对中国药企的机会


结合上述讨论,并不只有完全新的靶点或者完全新的适应症才能获得成功,差异化(同靶点不同适应症、同适应症不同代际等)的研发也能拥有较好的获批和商业化前景。而对于产品本身差异化有限的品种,平台价值就尤为关键,一个综合性的平台能够使得临床前研究、临床研究以及CMC、注册申报等全过程更加高效。对于中国公司而言,国内入组患者速度更快,患者基数更大,成本相比美国等发达国家和地区更低,因此国内的临床试验在推进速度上具有一定的特性及优势,也有望在包含中国在内的国际多中心临床试验中体现出速度优势。

以百济神州为例,其已经建立丰富的国际化平台。根据该公司2021年年报,公司拥有超过2200人组成的全球临床开发团队,同时在美国、欧洲和澳大利亚都有临床研究团队布局;在执行超过90项计划中或正在进行的临床研究试验,累计入组超过14500名受试者,其中约半数是在中国以外入组。恒瑞医药也搭建了全新的国际化团队,引进临床研发人才和市场人才,在美国、欧洲、澳大利亚、日本均建立了专业化的临床研发团队,全面启动GPT(全球产品开发团队)工作模式,更高效率和高质量地完成全球临床试验。


结语


2022年是期待中的国产自研创新药获批大年,西达基奥仑赛的成功证明了好产品的真正价值。分析中国自研产品的FDA获批之路,笔者认为,拥有真正优质差异化的品种依旧能够获得FDA的青睐。


在提升产品差异化方面,国家政策层面也在进行相关的支持和引导,2021年《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的发布,给Me-too药物扎堆的肿瘤治疗赛道降温,也让坚持差异化研发的企业看到了坚守的意义。


在2022年,可以期待更多差异化和First-in-Class的候选药物浮出水面。随着差异化品种临床数据的逐渐获得,国内药企的自主研发能力将进一步得到证明,相关企业也将迎来国际化的良机。优异的早期临床和临床前数据有望帮助相关优质品种获得FDA“突破性疗法”和“快速通道”等资格的认证,进入海外上市的快车道。


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海外研发药物在FDA获批的主要临床试验方式


如何合理地开展临床试验并帮助相关的药物成功获批?当前,海外研发药物针对FDA审评开设的临床试验主要有四种方式:在美国开设独立的临床试验、包含美国的国际多中心临床试验(MRCT)、非美国试验+美国桥接、单一非美国国家数据。


在美国开设独立的临床试验


在美国开设独立的临床试验产生的数据作为申报上市的依据是最为稳妥的申报方式,这样的试验和美国本土药物的上市模式保持一致,只要试验的设计和入组过程符合FDA的相关要求,此试验的程序就不会成为影响 FDA 获批决策的因素。当然,完全在美国开设符合标准的临床试验需要较多人力物力的支持,因此比较适合在美国有丰富医学团队布局的平台型公司,与海外公司达成联合开发协议也是实现相关路径的主要方式。


包含美国的国际多中心临床试验(MRCT)


MRCT也是FDA相对推崇的方式,FDA指出MRCT可以:允许评估区域间的一致性,比如不同地区或亚组人群的安全性和疗效;使全世界的患者更早地获取该治疗方案;避免了重复试验以及不需要桥接试验(当需要在另外一个国家/地区进行上市申请时)等。和直接在美国开展独立的注册试验比,MRCT 相对成本较低,但也面临管理能力以及方案设计的考验。MRCT的方案要求较高,其设计方案中各国、各人种入组比例对最后的审评较为关键,需要充分满足美国的人种多样性。


非美国临床+美国桥接


主要针对中国药企研发过程中美国进度相对落后或者早期不具备美国临床能力的情况,从试验效率来说,这样的获批方式会慢于直接开展MRCT,但试验成功的确定性会相对高,即通过中国的试验保证产品的整体疗效,如果直接开展MRCT,就面临美国地区试验高投入的风险。从药物获批的角度,桥接试验可能面临FDA的一些质疑,比如美国患者人数较少等人群代表性问题,因此桥接试验更适用于孤儿药(患者人群少,不适合大规模MRCT)、突破性疗法等针对未满足临床需求的药物(患者急需,对获批时间要求高)。


单一非美国国家开展的临床试验


对于单一国家的患者数据的新药在美国上市申请,需要符合美国的医疗现状,相关获批条件较为苛刻,具体表现为:国外数据在美国人群中及美国临床实践中是适用的,这一条较为关键,也是大适应症或me-too类药物较难规避的问题;临床试验是由受到认可的临床研究者执行的;FDA能够通过现场核查或其他合适的途径进行数据验证。当然,FDA 强调对于临床未被满足的需求,其监管政策具有一定的灵活性。ICH E5 推出一项框架用以评估种族因素对特定剂量及方案的药物的安全性和有效性,其中种族因素包括内在因素(基因和生理学因素)以及外在因素(文化和环境特征)。ICH E5 可以通过 3 步骤来决定是否使用单一国家数据作为上市依据。首先是评估临床数据,包括 PK、PD、剂量反应关系、有效性和安全性数据,重点强调这些临床数据在新地区的重现性;其次需要评估种族因素的敏感性;最后需评估桥接试验数据,包括 PD、临床有效性、安全性、剂量及剂量方案的数据。然而,该框架主要服务于未满足的临床需求,目的是将新药带给全球未参加多区域临床试验的其他患者,并不适用于仅有单一国家临床数据的me-too药物。

(作者单位:兴业证券)

本文仅代表作者观点,不代表本站立场。

(责任编辑:陆悦)

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