新《药品管理法》已于2019年12月1日起正式实施。今年3月30日，新《药品注册管理办法》发布，落实《药品管理法》中对药品注册监管的要求，将2015年以来药品注册领域一系列改革成果固化和完善，为我国药品监管改革高质量发展奠定坚实法律基础，已于7月1日起施行。随后，药品监管部门发布诸多配套规范性文件及技术指导原则，进一步推动药品注册监管工作。现对监管部门已发布的《药品注册管理办法》配套规范性文件进行系统梳理，供监管及注册过程中参考。文章分上下两篇，此为下篇。

相关链接：新《药品注册管理办法》配套规范性文件梳理（上）

　　五、加强境外生产药品上市许可持有人监督管理

　　《药品管理法》明确药品注册申请人应具备的三大能力，即：质量管理、风险防控和责任赔偿，且在诸多条款中规定了药品上市许可持有人在药品研制生产、经营使用全过程中有效性、质量可控性等全生命周期管理中应承担的法律责任。对于境内企业，《总局关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》中规定，境内企业申请成为药品上市许可持有人的申请人，需提供安全责任承担能力相关文件。而新《药品注册管理办法》第五十条规定，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证，并在相应申报资料要求中删除“需提供安全责任承担能力相关文件”等要求。对于境外企业，《药品管理法》第三十八条规定，药品上市许可持有人为境外企业的，应由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任；第一百三十六条规定，药品上市许可持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关药品上市许可持有人法律责任的规定。据此，为加强对境外生产药品上市许可持有人的监督管理，国家药监局组织制定了《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（征求意见稿）》，于8月3日公开征求意见。征求意见稿明确，境外持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人；明确属地化监管原则，由省级药品监督管理部门负责本行政区域内代理人的监督管理工作；明确代理人条件、义务等要求。

　　六、优化审评审批工作流程

　　（一）完善药品加快上市审批通道

　　《药品注册管理办法》明确建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新，并增设“药品加快上市注册程序“一章，明确符合条件的药品注册申请，申请人可以申请突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四个加速通道，在药品研制和药品注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。7月8日，国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》等三个文件，明确突破性治疗药物程序、附条件批准程序和优先审评审批程序的各自纳入范围、工作程序和支持政策等，以鼓励研究和创制新药，加快具有明显临床优势、具有突出临床价值的临床急需短缺药品上市，以提高药品可及性。

　　（二）实行原辅包关联审评审批

　　《药品注册管理办法》固化了原辅包关联审评审批制度。结合《药品管理法》《药品注册管理办法》以及《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，国家药监局药审中心（CDE）组织起草了《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》，并于4月30日公开征求意见。该征求意见稿基于保证药品制剂质量，简化药品审评审批程序；明确药品上市许可持有人主体责任；建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系；明确原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包质量、安全性及功能性满足制剂的需要；此外，明确原辅包登记范围、原辅包变更程序、原料药登记缴费程序、原料药关联审评审批与单独审评审批程序及时限、药用辅料和药包材关联审评审批程序及时限，在附件中明确对于已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材简化资料要求，以及不纳入登记和关联审评范围的药包材目录。

　　（三）优化核查检验及通用名称核准等工作程序

　　《药品注册管理办法》中明确，依据产品创新程度和风险特点，实行基于风险的核查和检验模式，以合理配置资源，提高审评审批工作效率。注册、核查、检验程序由“串联”改为“并联”。根据《药品注册管理办法》第四十五条，CDE组织起草了《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）（征求意见稿）》，于4月30日公开征求意见。5月22日，国家药监局食品药品审核查验中心就《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》公开征求意见。中检院于7月1日发布《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》，明确药品注册检验的四种分类（前置注册检验；上市申请受理时注册检验；上市申请审评中注册检验；上市批准后补充申请注册检验）以及具体工作程序和时限要求。

　　《药品注册管理办法》第三十七条规定，申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。据此，国家药典委于7月1日发布《药品通用名称核准工作程序和报送资料要求》，规范药品通用名称核准工作。

　　（四）优化补充资料程序

　　《药品注册管理办法》第八十六条和八十七条明确了药品注册补充资料的三种情形，即：1.有药品安全性新发现的，申请人应当及时报告并补充相关资料；2.需要在原申报资料基础上补充新的技术资料的，药品审评中心原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在80日内补充提交资料；3.不需要申请人补充新的技术资料，仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，申请人在5日内按照要求提交相关解释说明。为规范发补流程，减少发补次数，CDE根据第八十七条有关情形组织起草了《药审中心补充资料管理规范（征求意见稿）》，于7月1日公开征求意见。该征求意见稿中以“问询函”的方式增加发补签收的有效沟通途径；增加补充资料期间的发补咨询和发补异议处理环节，提高了沟通交流效率；增加发补时间到期提醒和终止审评程序，对发补流程进行完善和细化。

　　（五）完善沟通交流及救济途径

　　《药品注册管理办法》第十六条规定，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中，药品审评中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。4月30日，CDE就《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（征求意见稿）》公开征求意见，结合药品注册改革期间形成的沟通交流机制和新《药品注册管理办法》要求，扩大了沟通交流范围，从临床试验申请前、II期临床试验结束III期临床试验启动前，到上市申请前和批准上市前，以及其他必要时可提出沟通交流的6种情形，贯穿于注册申请各个环节；同时还完善沟通交流资料要求。该征求意见稿删除原办法“沟通交流”定义中的“最终形成的共识可作为研发和评价的重要依据”，对申请人自我评估论证能力有了进一步要求。

　　《药品注册管理办法》取消了复审申请程序，优化药品注册申请审评审批中可能存在争议的救济解决途径。第九十条规定，在药品注册期间，对于审评结论为不通过的，药品审评中心应当告知申请人不通过的理由，申请人可以在十五日内向药品审评中心提出异议。药品审评中心结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。申请人对综合评估结果仍有异议的，药品审评中心应当按照规定，在五十日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。9月1日，国家药监局发布《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》，明确异议解决程序及具体时限。根据综合评估结果，分为三种情形：1.认为需要调整审评结论的，应当在20日内重新进行技术审评；2.认为不符合现行法律法规明确规定、或明显达不到注册技术基本要求、或在审评过程中已经召开过专家咨询委员会且审评结论是依据专家咨询委员会结论作出的，仍维持原审评结论，应当在5日内主动与申请人进行沟通交流，不再召开专家咨询委员会论证；3.认为现有研究资料或研究数据不足以支持申报事项，属于发布的现行技术标准体系没有覆盖、申请人与审评双方存在技术争议等情况，申请人对综合评估结果仍有异议的，可提出召开专家咨询委员会论证的申请。

　　七、规范药品行政许可事项审批结果证明文件式样

　　7月1日，国家药监局行政受理服务大厅发布《关于启用<药品注册证书><药品再注册批准通知书><药品补充申请批准通知书>（2020版）的公告》，自发布之日起，启用境内、境外生产药品《药品注册证书》《药品再注册批准通知书》《药品补充申请批准通知书》，将《新药证书》《国产药品注册证》《进口药品注册证》“三证合一”为《药品注册证书》，不再核发药品注册/补充申请/再注册申请批件；《药品注册证书》附件包括：生产工艺、质量标准、说明书、标签、上市后研究要求及其他。

　　此外，CDE组织制定了《中药生产工艺及质量标准通用格式和撰写指南（征求意见稿）》《化学药品生产工艺及质量标准通用格式和撰写指南（征求意见稿）》《生物制品生产工艺及质量标准通用格式和撰写指南（征求意见稿）》《中药处方药说明书通用格式及撰写指南（征求意见稿）》《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南（征求意见稿）》，并于7月6日公开征求意见。

　　八、调整药品注册收费实施细则

　　6月30日，国家药监局发布《关于重新发布药品注册收费标准的公告》，在2015年制定的收费标准基础上结合新药品注册分类调整收费实施细则。明确I类、II类化学药品按照新药注册费标准缴费，III类、IV类、V类化学药品按照仿制药注册费标准缴费；所有类别生物制品按照新药注册费标准缴费；中药创新药、中药改良型新药按照新药注册费标准缴费，古代经典名方中药复方制剂、同名同方药及其他类按照仿制药注册费标准缴费；明确化学原料药缴费细则。（王海燕 礼来中国药物研发和医学事务中心）

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(责任编辑：李硕)