胃癌是全球发病率最高的癌症之一，其中大约15％-20％的晚期胃癌和胃食管连接癌（在东亚尤其普遍）是HER2阳性。自赫赛汀与顺铂和氟嘧啶联合于2010年获美国FDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗以来，无论是赫赛汀治疗后复发，还是HER2阴性患者，治疗选择非常有限。目前HER2阳性等特殊突变胃癌药物的研发持续增加，胃癌药物治疗市场竞争正在全面加速。

PD-1抗体药物冲向一线治疗

80%的HER2阴性胃癌人群一直以铂或含氟嘧啶类为基础的二联或三联化疗治疗为主，自Pembro和Nivo在2017年被批准用于胃癌三线治疗之后，二者在二线治疗探索结果也一直不理想，直到2020年ESMO大会，两药都公布了一线治疗成功达到终点的结果。

Pembro和Nivo在胃癌领域一线治疗的临床试验

ADC和双抗扩大HER2阳性胃癌市场

赫赛汀约30%的收入来自于胃癌，目前由于在美国、欧盟和中国等主要国家专利已经过期，遇到生物类似药势不可挡的侵袭。Perjeta（帕妥珠单抗）和Kadcyla（曲妥珠单抗ADC）是罗氏延长赫赛汀在HER2阳性乳腺癌和胃癌领域生命周期的重要策略，其中Perjeta主要是联合赫赛汀和化疗药用于早期或转移性乳腺癌，Kadcyla是使用赫赛汀后无效的早期或转移性乳腺癌，但两者在胃癌试验均未达到主要终点。

罗氏三大靶向HER2产品近年销售额

目前HER2阳性胃癌市场主要关注度集中在第一三共/AZ联合开发的Enhertu（曲妥珠单抗ADC），于2021年1月15日获得美国FDA批准上市用于治疗先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗）的HER2阳性晚期G/GEJC患者。

DESTINY-Gastric01的试验结果

赫赛汀加化疗作为转移性胃癌一线治疗进展后选择并不多，尽管在2014年，礼来的ramucirumab在美国获批上市用于化疗进展后HER2阳性或阴性胃癌的二线治疗。此前罗氏的Kadcyla和诺华的Lapatinib在HER2阳性胃癌二线治疗试验中，相对于化疗并没有显示显著生存获益，所以产生了一种假设，胃癌患者一旦在赫赛汀治疗失败后，就不会对其他HER2靶向治疗有应答，而现在Enhertu作为三线治疗获得成功证明在Herceptin失败后仍能表现出活性，打破了这一假设。目前该药正在进行作为二线治疗的DESTINY-Gastric02试验。

除此之外还有两家中国药企已引进抗体产品，一个是Zymeworks公司开发的HER2双特异性抗体zanidatamab，百济神州于2018年11月引进其在亚洲(日本除外)、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。今年在美国和欧盟都获得了HER2阳性胃癌孤儿药的授予，同时FDA也授予了zanidatamab联合标准化疗作为胃食管连接部腺癌一线疗法的快速通道资格。

Zanidatamab在HER2表达的瘤种开发计划

另一个是MacroGenics公司的Fc优化技术后的HER2单抗Margetuximab，2018年，再鼎医药获得Margetuximab和Tebotelimab在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的独家开发与推广许可。2020年6月，Margetuximab获FDA批准胃食管癌孤儿药。

更多胃癌细分人群机会被挖掘

随着生物标志物研究的进展，胃癌人群也再次被细分，这给不少生物技术公司带来进入胃癌药物治疗市场的机会。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌和肺癌中，仅在癌细胞上特异性表达，约40%的HER2阴性胃癌中有CLDN18.2高表达，安斯泰来的Zolbetuximab是目前临床进展最快的CLDN18.2单抗。目前进行临床阶段的靶向CLDN18.2的产品还有安进的CD3/CLDN 18.2双抗AMG910，百济神州已经引进其大中华区开发权益；此外还有科济生物的CT041、AB011，分别为CLDN18.2的CAR-T疗法、CLDN18.2单抗；创胜集团的CLDN18.2单抗TST001；和奥赛康药业的CLDN18.2单抗ASKB589。

2017年12月，再鼎医药以首付款500万美元，里程碑付款3900万美元，从Five Prime Therapeutics获得Bemarituzumab在大中华地区(包括中国、香港、澳门和台湾)开发和商业化权利。

胃癌治疗市场正在重塑中，HER2阳性治疗选择会增多，后进者想与罗氏的“HER2三驾马车”竞争必须要显示出更优效果，免疫疗法和特殊突变人群的新药也让中小型生物技术企业进入胃癌的主战场，如恒瑞的阿帕替尼，还有再鼎、百济神州、康方等也正处于胃癌新药临床开发加速阶段，以谋求更快速的上市。

(责任编辑：刘思慧)